喹唑啉酮及其衍生物的生物学活性研究进展

方莎莎，刘小宇*，焦炳华*

1第二军医大学海洋生物医药研究中心;2 第二军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室，上海 200433

1 喹唑啉酮类化合物概述

喹唑啉酮是喹唑啉的一类衍生物，通常指4-喹唑啉酮，是多种生物碱和药物的骨架结构。4-喹唑啉酮的IUPAC 名为Quinazolin-4(3H)-one，别名有4(3H)-Quinazolinone，4-Hydroxyquinazoline，4-Quinazolinol，4-Quinazolinone 和4-oxo-3，4-dihydroquinazoline 等，CAS 号为491-36-1。

喹唑啉酮化合物首先是从多种真菌和细菌中分离得到的，同时，由于其结构简单，易于改造，因此，喹唑啉酮还是精细化工和医药合成的重要中间体，如由喹唑啉酮经氯化、氨化后得到的4-氨基喹啉唑是一系列药物的基本骨架。此外喹唑啉酮类也是一种重要的合成胸苷酸合成酶抑制剂的中间体，构成了母核的基本骨架，是极其有开发前景的一类药物母体。

2 生物学活性及构效关系

2.1 抗菌活性

大多数喹唑啉酮类化合物都具有抑菌活性。徐志宏等［1］从海洋细菌Bacillus cereus041381 的正丁醇提取物中，分离到两个喹唑啉酮生物碱新化合物，R(+)-2-(heptan-3-yl)quinazolin-4(3H)-one(1)和(2R，3'R)±(2S，3'R)-2-(heptan-3-yl)-2，3-dihydroquinazolin-4(1H)-one(2)，及另外两个已知化合物，2-methyl-quinazolin-4(3H)-one(3)和2-methylquinazolin-4(3H)-one(4)，并且合成了化合物1 的同分异构体(5)和(7)以及化合物2 的同分异构体(6)和(8)。活性测试的结果表明，化合物1～8 均显示出抗白色念球菌活性，最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)在2.5～15.6 μM 之间。根据构效关系的研究发现，化合物5 的活性最高，说明S-构型及2-位双键是抗白色念珠菌作用所必须的;而C-2，C-3 的外消旋体则会降低抗真菌活性。

丁明武等［2］通过对喹唑啉酮母环的2 位进行取代，合成了一系列2-烷氧基-4(3H)喹唑啉酮类化合物(9、10)，其中化合物9 在50 μg/mL 时对水稻纹枯菌的抑制率为89%。另有研究发现化合物10［3］在相同浓度下的抑制率仅为35%，远低于化合物9，说明2、3 位取代基的种类会对化合物活性有一定影响。

Abdel-Aalet 等［4］对喹唑啉酮母环的2 位和3 位进行改造，合成了三个喹唑啉酮衍生物，它们2 位均为苯环取代，3 位取代基则分别是羧酸酯、酰肼和腙类(11～13)，对化合物进行的抗菌活性测试显示，化合物11 在10 μg/mL 浓度时对E.coli、S.aureus和B.subtilis的抑菌圈约为4 mm，约为对照品磺胺苯吡唑抑菌作用的一半。3 种化合物中只有化合物13对C.albicans、A.niger和A.flavus等真菌有抑制作用，但活性不强(100 μg/mL，4 mm)。Patel 等［5］合成了一系列喹唑啉酮类化合物(14、15)，R 为-Cl/-OH/-OCH3/-NO2/-N(CH3)2/-N(C2H5)2等。这些化合物均具一定抗真菌/细菌活性，并且对大部分真菌来讲，同时具有-OH 和-OCH3取代时，抑菌活性最佳，如化合物14，苯环上2 位、4 位分别被-OH 和OCH3取代时，对绿脓杆菌的MIC 值为50 mg/mL，其余类型取代的化合物MIC 值均在125 mg/mL 以上。

Barat 等［6］以2-［2-(2，6-二氯苯基)氨基］苯乙酰氯和2-氨基-3，5-二溴苯甲酸为起始原料合成了13 个吡啶基-4(3H)喹唑啉酮类化合物(16～28)，并进行了体外抗菌实验，结果发现16 (R=H)和23(R=2-NO2)对革兰阳性菌有较好抑制作用。在浓度为50 μg/mL 时，化合物16 和23 对金黄色葡萄球菌S.aureus的抑菌圈分别为17 和16 mm，接近青霉素的活性(25 mm);对B.subtilis抑菌圈为16 mm，也与青霉素的活性较为接近(抑菌圈为21 mm)，其余化合物抑菌圈范围为10～13 mm。而且发现，R 为-OH、-Cl 或-OCH3时，对革兰阳性菌的活性顺序是对位优于邻位、间位取代，而对革兰阴性菌的抑制活性则正好相反;有意思的是，当R 为-NO2时(化合物23)，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有较好抑制作用，其作用机理有待进一步研究。

含氯取代化合物在对C.albicansATCC 10231的抑制活性进行测试时显示出优势，化合物20(R=2-Cl)和22(R=4-Cl)对C.albicansATCC 10231 的抑制活性与氟康唑相当，在浓度为50 μg/mL 时，抑菌圈分别为18、17 和21 mm，其余化合物为0～16 mm。和抗细菌活性相似，不同的取代基位置的活性差异较大，如R 为-Cl、-NO2时，邻位取代比比间、对位取代的活性强;R 为-OH 时，对位取代对C.albicansATCC 10231 的抑制作用最好，而对A.nigerATCC 16404 的抑制作用，间位取代者更佳。

图1 化合物1～28 的化学结构Fig.1 Chemical structures of compounds 1-28

从目前对喹唑啉酮化合物的结构与抗菌活性之间的研究结果来看，1-2 位的双键不可被还原，否则，抗菌活性很弱;其次，2-位取代基的大小对活性影响很大，2-位是苯基取代的化合物11～13 的整体抗菌/真菌活性比苄基取代的弱，2-位烷基取代时以S-构型为好，提示2-位有可能是与细菌靶点结合的一个位置，其跨度和方向与化合物与靶点的结合密切相关;第三，3-位的取代基电负性影响整个分子的抗菌/真菌活性，若吸电子性过强，活性几乎消失。这些构效关系对将来寻找喹唑啉酮母环的抗菌/真菌化合物有一定的启示作用。

2.2 抗肿瘤活性

赵育卉等［7］采用活性追踪的方法，从盐生海芦笋Salicornia herbacea来源的真菌Salcoli6 发酵产物中得到了化合物2-乙酰基喹唑啉酮(29)。该化合物对小鼠淋巴细胞性白血病细胞P388 具有强的细胞毒活性，半数抑制浓度(half maximal inhibitory concentration，IC50)为12 μg/mL(磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)比色法)。高盛礼等［8］发现4(3H)-喹唑啉酮的二硫代氨基甲酸盐(30)对各类肿瘤细胞均有较好抑制作用。以化合物30 为先导化合物设计合成了衍生物(31～33)并测试了其细胞毒活性，结果表明，化合物31、32 对A549 细胞的IC50均大于20 μM，而化合物33 的IC50可以达到6.25 ± 0.24 μM，此结果说明，二硫代氨基甲酸基团是重要的抗肿瘤作用药效团，若把二硫代氨基甲酸换成硫脲或者硫代氨基甲酸酯后，对肿瘤细胞的抑制活性会降低甚至消失。

Gawad 等［9］合成了一系列2、3-取代-4(3H)喹唑啉酮类化合物，构效关系研究表明两个芳香环上的取代基均为-Cl 时，化合物仅有抗肿瘤作用;若把-Cl 都替换为-OCH3，则抗肿瘤作用增强;而两个芳香环上取代基分别是-Cl 和-OCH3得到化合物34 和35，则抗肿瘤活性进一步增强。化合物34 对NCIH226、UACC-62、HS578T 和OVCAR-8 的生长抑制率(Growth inhibition ratio，GI)分别为75.6 %、76.7%、80.6 %和76.2 %(10 μM);35 对SNB-75、U25和OVCAR-8 的GI 分别为71.1%、65.1%和76.2%(10 μM)。

但总体来说，喹唑啉酮化合物的抗肿瘤活性不是很突出，也许是因为其并不是直接作用于肿瘤细胞，而是通过干扰了其他细胞因子的作用间接导致了肿瘤细胞的死亡。

NF-kB 和AP-1 是两种重要的转录因子，其信号转导通路在肿瘤的进展、转移和抗药性等方面均有着重要作用。Rajan 等［10］对喹唑啉酮2 位和3 位进行取代，最终发现有6 个化合物(36～41)对NF-kB和AP-1 介导的转录有剂量依赖性抑制作用。化合物39 在3.3 μM 时可抑制20%以上的FaDu 细胞生长。进一步分析化合物对NF-kB 介导的转录活性的影响，发现化合物37、38 和41 在3.3 μM 时可强烈抑制TNF-α 诱导的NF-kB 基因表达;39 和40 的IC50则分别是3.3 和5.5 μM。利用分子对接技术进一步探究化合物41 与NF-kB 的DNA 的结合位点，发现41 和NF-kB 有着强烈的结合能(26.7 kcal/mol)，喹唑啉酮环4 位上的碳氧双键提供了两个丝氨酸(Ser72、Ser78)残基结合位点，N-1 位则是Gly66 的结合位点，喹唑啉酮2 位上苯氨基基团的-NH-则与NF-kB 的Gly52 残基相结合。从该研究中可以看出，喹唑啉酮母环提供了3 个结合位点，而2位取代基则是第4 个结合位点。由于仅有一个位点的结合差异，这就使得37～41 化合物在抑制NF-kB作用的程度上差别不大，但作者未能就结构上的差异和活性上的相似进行深一步的研究，这是一个缺憾。

图2 化合物29～41 的化学结构Fig.2 Chemical structures of compounds 29-41

2.3 抗过敏活性

Asagarasu 等［11］在寻找治疗应激性结肠综合征(irritable bowel syndrome，IBS)的药物的时候，发现化合物 42 是较好的 5-羟色胺受体(5-hydroxytryptamine receptor，5-HTR)拮抗剂，并且可以同时作用于5-HT1A(IC50=1.4 nM)和5-HT3(IC50=8.9 nM)受体。构效关系研究表明化合物42 作用于5-HT1A受体时其空间构象为舒展状态，而作用于5-HT3受体时则是弯曲状态。另外，3-Amino-5，6，7，8-tetrahydro-2-quinazolin-4(3H)-one(43)也被发现是一个新颖的5-羟色胺受体抑制剂，有望用于治疗应激性结肠综合征。

另外，1，2，4-三唑环取代的喹唑啉酮类衍生物的体内抗组胺活性值得关注。Sharma 等［12］和solomon 等［13］发现化合物44 和45 对组胺引起豚鼠支气管痉挛的保护率分别为72.76% 和74.6% (25 mg/kg)，均高于对照药物氯苯那敏(25 mg/kg，71%)，是非常有潜力的抗组胺先导化合物。

Parthiban 等［14］进一步将2 位的三唑环替换，获得了N-methyl Piperazinyl OT5(46)。在剂量为5 mg/kg 时OT5 对组胺引起豚鼠支气管痉挛的保护率略高于照药物氯苯那敏马来酸盐(5 mg/kg)，分别为71.70%和70.09%。

从化合物42～46 的化学结构我们不难看出，2位取代基的长度，与其抗过敏作用相关。在后期研究中，可通过(Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR)定量构效关系，深入探讨2-位取代基的类型和长度与抗过敏作用的关系，开发出具有喹唑啉酮母环的抗过敏药物。

图3 化合物42～46 的化学结构Fig.3 Chemical structures of compounds 42-46

2.4 消炎及镇痛活性

和抗菌、抗肿瘤活性相比，喹唑啉酮化合物的消炎及镇痛活性较为突出。采用扭动试验及角叉菜胶诱导的小鼠水肿试验，Alafeefy 等［15］测试了其设计合成的4(3H)-喹唑啉酮衍生物的消炎活性。发现3 位取代的恶二唑化合物(47～51)可减弱由醋酸引起的小鼠腹部收缩反应，抑制率分别为66.18%、50.18%、86.06%和79.60%(40 mg/kg)。Manivannan 等［16］发现其所合成的2，3-甲磺酰基取代的喹唑啉酮化合物中，在浓度为20 μM 时，化合物(52～55)对COX-1、COX-2 的抑制率分别为4%，0，24%和7%;对COX-2 的抑制率分别为100%，88%，51%和66%。上述结果显示，有甲磺酰基取代的喹唑啉酮化合物对COX-2 的选择性均有所提高，如化合物52 的活性高于对照品塞来昔布的抑制率(94%)。而且，这些化合物不伤害胃粘膜，克服了吲哚美辛的缺点。

Giri 等［17］则对喹唑啉酮的苯环进行了溴代，并测试了其抗炎活性，发现化合物56 和57 也具有抗炎作用，但活性不强，200 mg/kg 的化合物的抑制率分别为41.01%和38.45%，低于吲哚美辛，说明在苯环上取代的化合物的抗炎效果不好。但是，Maia等［18］在研究喹唑啉酮类化合物的镇痛活性时发现化合物58 和59 的作用较强，高于阳性对照安乃近。在100 μM/kg 浓度下，化合物对醋酸引起的小鼠腹部收缩的抑制率分别为43%和45.3%，半数有效剂量(median effective dose，ED50)分别为5.4 和3.5 μM。

Alagarsamy 等［14］以供电子的环己烷环取代在3位，合成了化合物60。化合物60 有抗炎镇痛作用，且副作用很低，表现突出。10 mg/kg 的化合物的镇痛活性为77%，高于阳性对照双氯芬酸(10 mg/kg，45%)。同样浓度的化合物的抗炎保护率为63%，高于阳性对照双氯芬酸(39%);并且与乙酰水杨酸相比，化合物60 引起胃溃疡的副作用非常微弱，展现出良好的应用前景。

图4 化合物47～60 的化学结构Fig.4 Chemical structures of compounds 47-60

2.5 抗惊厥活性

喹唑啉酮衍生物还具有抗惊厥活性。如Abbas等［19］利用戊四唑(Pentylenetetrazole，PTZ)诱导法实验发现化合物61 的半数保护量(median protective dose，PD50)为200.53 μM/kg，优于阳性对照苯巴比妥(262.18 μM/kg)。在最大电休克惊厥实验(maximal electroshock seizure，MES)中，其活性好于苯妥英。

Amir 等［20］合成并评估了一系列3-［(4-取代-苯亚甲基)-氨基］-2-苯基-4(3H)-喹唑啉酮的化合物(62～72)的抗惊厥活性。结果表明化合物67，即3-［(4-丁氧基-苯亚甲基)-氨基］-2-苯基-4(3H)-喹唑啉酮是最具潜力的抗惊厥剂，ED50约为30 mg/kg，且没有任何其他的神经毒性。进一步的脑γ-氨基丁酸(γ-aminobutyrate，GABA)含量检测表明其作用机制可能与升高脑GABA 浓度有关。

Ugale 等［21］合成的化合物73 对于强直性癫痫发作有明显抑制作用;而化合物74 则对于阵挛性抽搐作用明显。所有的化合物都没有明显的神经毒性和肝毒性。

图5 化合物61～74 的化学结构Fig.5 Chemical structures of compounds 61-74

2.6 酶抑制剂活性

喹唑啉酮类衍生物对多种酶具有抑制作用。如Somanadhan［22］从链霉菌提取物中分离到一个新化合物75，可抑制荧光素酶，EC50为0.73 μM。

Garlapati 等［23］利用同源性模型、分子对接技术、虚拟筛选等手段设计合成N-3-吡啶基-2-环丙基-喹唑啉-4-酮衍生物。活性测试发现化合物76 可以抑制α-葡萄糖苷酶，IC50为10.21 ± 0.6 μM。Kulkarni 等［24］发现其合成的8 位被氨基取代的化合物77 和78 可抑制ADP 核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1，PARP-1)，IC50为0.76 ± 0.4 μM。而Khan 等［25］合成的化合物79 和80，对M4家族的锌金属嗜热菌蛋白酶TLN 有较强抑制作用，IC50分别为0.0115 和0.2477 μM。

磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)p110 亚基是将细胞表面受体信号传递给恶性B 淋巴细胞从而促进恶性B 细胞增殖的关键节点，研究者发现将喹唑啉酮2、3、5 位都进行取代得到的化合物CAL-101(81)可以高选择性抑制PI3K 的p110 亚基［26］，EC50仅为8 nM。该发现为开发治疗B-细胞恶性肿瘤新药提供了理论基础和实验依据。

图6 化合物75～81 的化学结构Fig.6 Chemical structures of compounds 75-81

2.7 其他活性

除上述活性外，研究者还发现喹唑啉酮类化合物具有抗病毒和抗高血压等一系列活性。

如从砖红镰刀菌FusariumlateritiumNees 中分离到天然喹唑啉酮化合物(82)，在浓度为3 μg/mL时，对多核体的形成抑制率达到23%［27］。

沈硕等［28］从海洋真菌Penicillium oxalicum0312F1 中分离到了2 个喹唑啉酮类化合物(83、84)。抗病毒测试结果表明化合物84 对烟草花叶病毒(Tobacco Mosaic Virus，TMV)的复制有很高的抑制作用，浓度为200 μg/mL 时抑制率达到了72.17%，EC50为100.80 mg/mL;但化合物83 对TMV仅有中等强度的抑制作用，抑制率为41.77%。其原因可能在于化合物83 在C-11 上的羰基，削弱了母环的电负性，导致其对TMV 的抑制率也随着降低。同样的，化合物83 对肿瘤细胞SGC-7901 和BEL-7404 的增殖抑制率也不强，远低于对照药物5-氟尿嘧啶的作用。

Pathak［29］合成了具有抗高血压作用的化合物85 和86，二者的效果优于哌唑嗪，且近似致死量(approximate lethal dose，ALD50)均大于1200 mg/kg。Krishna［30］则发现化合物87 可以高选择性抑制流行性感冒病毒-3、呼肠孤病毒1 型和柯萨奇病毒B4，EC50分别为4 ± 0.8、4 ± 0.9 和4 μg/mL，远强于对照药物二羟丙腺苷(EC50＞250 mM)，具有可开发性。

图7 化合物82～87 的化学结构Fig.7 Chemical structures of compounds 82-87

3 总结与展望

喹唑啉酮化合物有多方面的生物学活性，临床应用广泛，如镇静催眠类药物安眠酮、氟喹酮、地普喹酮、氯喹酮等均有4-喹唑啉酮的核心结构;抗疟的天然药物常山碱，是喹唑啉酮型生物碱，可用于间日疟或恶性疟疾;具有4(3H)-喹唑啉酮结构片段的抗叶酸剂雷替曲塞已用于晚期结、直肠癌的治疗等。因此，是极具开发应用前景的。

但是，在对喹唑啉酮类衍生物进行结构修饰和改造的工作中有一些问题需要注意。一是筛选方向。根据本文所调研的文献看，喹唑啉酮化合物在抗菌、抗肿瘤方面的作用并不如镇痛、抗过敏等那么突出，其原因可能是因为抗菌、抗肿瘤作用的分子靶点不是特别明确，需要以基因芯片等方法定位到明确的分子靶点才能分析化合物的作用位点，从而明确结构优化的目标。二是筛选方法。在优化化合物结构时，应注意到虚拟筛选、分子对接等技术的指导性作用，可使筛选更高效。三是先导化合物的结构特点。目前的大多数结构优化都是基于喹唑啉酮的2，3 位的。比较明确的是，2-位取代基的长度对其药效有比较重要的作用，2，3-甲磺酰基取代的喹唑啉酮可作为设计新型无胃部副作用的非甾体抗炎药物的母体模板，应针对这些明确的构效关系进行深入分析，从而加快新药开发的速度。

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