奥沙利铂致过敏反应的文献分析

苏 圆 ，刘贤铭(江苏省肿瘤医院药剂科，南京 210009)

奥沙利铂( oxaliplatin，L-OHP) 是第3 代铂类抗肿瘤药，与顺铂和卡铂相比，其抗肿瘤作用明确、毒性低，对大肠癌细胞株及对顺铂耐药的细胞株有显著的抑制作用，在临床主要被用于治疗晚期结、直肠癌。L-OHP 的不良反应主要为神经毒性、消化道反应及血液毒性，过敏反应发生率低，但严重者可致过敏性休克，甚至死亡。近年来，随着L-OHP 在临床的广泛应用，其致过敏反应的报道逐渐增多，过敏反应发生率升高至10% ～12%，已引起人们的重视［1］。本研究检索国内文献，汇总分析L-OHP 致过敏反应的特性，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

检索中国期刊全文数据库( CNKI) 、维普中文科技期刊数据库( VIP) 、万方数据库( Wanfang Data) ，以“奥沙利铂”并含“过敏反应”为主要检索词，检索2008 年1 月—2014 年5 月的文献。经过筛选，排除重复报道的病例，共检索到L-OHP 致过敏反应相关文献20 篇，涉及病例55 例。

1.2 方法

统计病例报告中患者的年龄、性别、治疗方案、过敏反应程度、过敏反应发生时间及临床表现等，对相关数据进行分析。L-OHP 致过敏反应的程度依据美国国立癌症研究所的标准评定［2］。

2 结果

2.1 发生过敏反应患者的基本情况

发生过敏反应的55 例患者中，男性26 例( 占45.28%) ，女性29 例(占54.72%);年龄24 ～80 岁，平均(54.99 ±9.15) 岁;结肠癌24 例，直肠癌17 例，胃癌10 例，肺癌2 例，食道癌1 例，胆囊癌1 例。

2.2 过敏反应涉及的含L-OHP 的治疗方案

过敏反应涉及的含L-OHP 的治疗方案见表1。

表1 过敏反应涉及的含L-OHP 的治疗方案Tab 1 ADR-involved oxaliplatin-contained therapeutic regimen

2.3 过敏反应发生时间

55 例患者中，50 例( 占90.91%) 在用药2 ～30 min 时出现过敏症状;3 例在滴注完毕后1 ～2 h 仅表现出寒战、发热症状;1 例在滴注接近完毕时发生;1 例在用药后第2 日出现剥脱性皮炎。L-OHP 发生过敏反应时的用药周期见表2。

表2 L-OHP 发生过敏反应时的用药周期Tab 2 Medication cycle of oxaliplatin when allergic reaction presented

2.4 过敏反应累及器官和(或)系统及临床表现

L-OHP 致过敏反应可累及多个器官和( 或) 系统，表现出多种症状，以皮肤及其附件损害、呼吸系统反应最为常见，其次为心血管系统反应，见表3。

表3 L-OHP 致过敏反应累及器官和(或)系统及临床表现Tab 3 Organs and(or)systems involved in oxaliplatin-induced allergic reactions and clinical manifestations

2.5 过敏反应的程度分布及临床表现

L-OHP 致过敏反应的程度分布及临床表现见表4。

3 讨论

3.1 L-OHP 的临床应用及其致过敏反应的基本情况

L-OHP 为新一代的铂类抗肿瘤药，对耐氟尿嘧啶的结、直肠癌患者有较好疗效，与氟尿嘧啶合用具有协同作用，在临床多被用于转移性结、直肠癌的治疗。近年来，L-OHP 在胃癌、食管癌及卵巢癌等多种恶性肿瘤治疗中的应用也日益广泛。本研究的55 例患者中，结直肠癌患者41 例，胃癌患者10 例，肺癌患者2 例，食道癌患者1 例，胆囊癌患者1 例;女性多于男性(29∶26) ，与文献报道相近［3-4］。L-OHP 致过敏的发生率方面，女性高于男性，这可能与女性对铂类制剂的敏感性较高有关［4］。

表4 L-OHP 致过敏反应的程度分布及临床表现Tab 4 Degree and clinical manifestation of Oxaliplatin-induced allergic reactions

由表1 可见，55 例患者均接受了联合化疗，其中53 例联合应用了氟尿嘧啶，包括应用FOLFOX4 方案40 例、FOLFOX6方案5 例、OLF 方案8 例;其他为与卡培他滨联用1 例，与多西他赛联用1 例。L-OHP 联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙的化疗方案对晚期结、直肠癌有较好的疗效，可延长患者的平均生存期［5］。但是氟尿嘧啶可引起心脏毒性，其引起心脏毒性的概率可达7.6%，心律失常、心肌梗死和心脏性猝死等均可发生［6-7］。卡培他滨也可引起心脏毒性，，L-OHP 与卡培他滨联用治疗结、直肠癌时，心脏毒性发生率为6.5%［6，8］。由表3 可见，L-OHP 致过敏反应累及心血管系统18 例次( 占17.31%) 。由表4 可见，2 例患者发生过敏反应而死亡，1 例应用FOLFOX4 方案，1 例应用DO 方案。DO 方案中，L-OHP 与多西他赛联合应用，多西他赛可以引发过敏反应，为Ⅰ型速发型变态反应，常发生在开始滴注的几分钟内，多西他赛的说明书也提示其可致部分病例发生严重过敏反应［9］。因此，联合用药可以提高疗效、延缓耐药性的产生，但联合用药出现不良反应的概率也高，值得临床注意［10］。

3.2 L-OHP 致过敏反应的症状及严重程度

L-OHP 致过敏反应的表现多样，严重程度不一，轻者仅表现为单纯的皮肤过敏症状，严重者可出现过敏性休克甚至心跳、呼吸骤停。由表3 可见，L-OHP 致过敏反应以皮肤及附件损害、呼吸系统症状最为常见，其次为心血管系统症状。皮肤及其附件损害的发生率最高，占总例次数的27.88%，多表现为面部潮红、瘙痒、皮疹等; 呼吸系统症状( 占总例次数的26.92%) 主要表现为胸闷、气短、呼吸困难、喉头水肿、喉头痉挛等;心血管系统症状( 占总例次数的17.31%) 主要表现为心悸、心率降低、血压降低。皮肤及其附件损害的症状多数较轻，一般停药或给予抗过敏药治疗，症状即可消退;呼吸系统、心血管系统症状较重者，可给予抗组胺药和糖皮质激素治疗，发生过敏性休克者应同时给予抗休克治疗。由表4 可见，55 例L-OHP 致过敏反应病例中，Ⅱ度过敏反应最多，为32 例( 占58.18%) ，Ⅵ度为12 例( 占21.82%) ，Ⅲ度为6 例( 占10.91%) ，Ⅰ度 为3 例( 占5.45%) ，Ⅴ度( 死 亡) 2 例( 占3.64%) 。

3.3 L-OHP 致过敏反应的发生时间及机制

55 例过敏反应在用药后第1 ～9 周期均有发生，其中，用药后第6 周期发生过敏反应的有17 例( 占30.91%) ，第7 周期9 例( 占16.36%) ，第8 周期9 例( 占16.36%) ; 中位周期为第5 周期，中位累积剂量为540 mg/m。L-OHP 发生过敏反应的机制尚不十分明确，过敏反应发生时间亦无任何规律，既可以发生于首次化疗，又可以发生于化疗中的任何一个周期，也可以发生于一日当中的任何时间［11］。本研究中，50 例过敏反应在开始滴注L-OHP 2 ～30 min 内发生，3 例在滴注完毕后1 ～2 h 表现出寒战、发热症状，1 例发生在滴注接近完毕时，1 例在用药后的第2 日出现剥脱性皮炎。L-OHP 致迟发性过敏反应很可能与L-OHP 作为超级抗原，通过直接结合抗原提呈细胞的MHCⅡ类分子，从而刺激T 细胞增殖以及大量肿瘤坏死因子α、白细胞介素6 等细胞因子的释放有关［12］。

3.4 L-OHP 致过敏反应的预防与治疗

由于L-OHP 发生过敏反应的不确定性，对其的预防有一定的难度。降低静脉滴注速度、延长L-OHP 的滴注时间，能减少部分患者再次发生过敏反应的概率，减轻再次发生过敏反应的程度［13］。有报道指出，对于发生轻、中度过敏反应的患者，再次使用L-OHP 时给予糖皮质激素、抗组胺药等进行预处理，同时减慢滴注速度，一般可以有效预防过敏反应再次发生［14］。但是，仅用药物进行预处理并不能完全防止L-OHP 再次发生过敏反应［4］。

综上所述，随着L-OHP 在临床的广泛应用，其致过敏反应发生率也有所增加。因此，临床应用L-OHP 时，应密切观察，一旦出现过敏反应应立即处理。过敏性休克虽罕见却是威胁生命的急症，应注意监测患者的血压，如出现血压、心率改变等过敏性休克表现，应立即停药进行抢救，禁忌再次使用L-OHP。

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