血清IMD、CysC及FGF23与高血压左心室肥厚的相关性研究

李 静，徐彤彤，余 帆

血清IMD、CysC及FGF23与高血压左心室肥厚的相关性研究

李 静，徐彤彤，余 帆

目的探讨联合检测血清中叶素（IMD）、胱抑素C（CysC）、成纤维细胞生长因子23（FGF23）与高血压左心室肥厚（HLVH）发生的关系。方法 选择单纯原发性高血压（EH）患者30例（EH组）、HLVH患者30例（HLVH组）及健康体检者30例（对照组），行心脏彩超计算左室质量指数（LVMI），采用酶联免疫吸附法（ELISA）测受试者血清IMD、CysC及FGF23水平，同时检测相关生化指标。结果①EH组LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平高于对照组（P＜0.05），HLVH组LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平高于EH组及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。②不同级别高血压患者LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平随高血压分级上升而增高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。③LVMI与IMD、CysC、FGF23呈显著正相关性（r＝0.769、0.517、0.700，P＜0.01），以LVMI为应变量行多元线性逐步回归分析显示：收缩压（SBP）、IMD、CysC、

中叶素；胱抑素C；成纤维细胞生长因子23；高血压；左心室肥厚

高血压是严重危害人类健康的疾病，目前全球高血压患者高达15亿，其中约1／3的高血压患者伴有左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）。随着LVH病情进展，心肌缺血、心律失常、心力衰竭、心源性休克、猝死等发病率明显上升［1］，故早期识别并逆转LVH十分重要。临床上常用心电图、心脏彩超等检测方法评估LVH，尚缺乏与之相关的血清学指标，中叶素（intermedin，IMD）、胱抑素C（CystatinC，CysC）、成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor23，FGF23）与多种心血管疾病有关。该研究通过观察血清IMD、CysC及FGF23和左室质

同型半胱氨酸量指数（left ventricular mass index，LVMI）的相关性，为评估高血压左心室肥厚（hypertensive left ventricular hypertrophy，HLVH）病情提供有益线索。

1 材料与方法

1.1 病例资料选取2013年8月～2014年1月至桂林医学院附属医院心血管内科及特需病区就诊的原发性高血压（essential hypertension，EH）患者30例作为EH组，其中男16例，女14例，年龄39～65（56.2±3.3）岁；HLVH患者30例作为HLVH组，其中男15例，女15例，年龄42～68（57.9±5.6）岁；根据2010年中国高血压防治指南中的高血压分级标准将以上两组中的60位受试者分为：高血压Ⅰ级组20例，其中男10例，女10例，年龄39～60（56.2 ±4.3）岁；高血压Ⅱ级组20例，其中男12例，女8例，年龄46～62（55.8±3.1）岁；高血压Ⅲ级组20例，其中男9例，女11例，年龄50～68（57.1±4.6）岁。受试者排除标准：①肥厚性心肌病、扩张型心肌病、病毒性心肌炎、急性心肌梗死、心脏瓣膜病及先天性心脏病；②继发性高血压；③严重肝肾功能不全及糖尿病、甲状腺功能亢进等内分泌疾病。另选同期于本院体检的健康体检者30例作为对照组，其中男17例，女13例，年龄43～70（55.1±7.2）岁。3组受试者年龄、性别差异均无统计学意义。实验得到医院伦理委员会批准，所有受试者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1血压测量 待测血压者于坐位安静休息5 min，选择定期校准的水银柱血压计测量右上臂肱动脉血压，以柯氏第1音和第5音确定收缩压（systolic blood pressure，SBP）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP）水平。连续测量2次，每次至少间隔1～2 min，若2次测量的SBP或DBP读数相差≥0.67 kPa，则相隔5 min后再次测量，读数取3次测量的平均值。1.2.2血清IMD、CysC及FGF23检测 受试者均禁食8 h以上，于次日清晨空腹抽取肘静脉血5 ml，3 000 r／min离心10 min后分离血清，置－80℃冰箱中保存待测。血清IMD、CysC及FGF23均采用ELISA法测定，试剂盒购自中国CUSABIO公司，按说明书步骤操作，测定吸光度，根据标准曲线计算血清IMD、CysC及FGF23浓度。

1.2.3相关指标检测 应用7600型全自动生化分析仪测定血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、空腹血糖（fasting blood-glucose，FPG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，CREA）、尿酸（uric acid，UA）及高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，HsCRP）水平。

1.2.4 LVH诊断 使用德国西门子Acuson Sequoia 512型彩色多普勒超声诊断仪测定左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LVDd）、室间隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）、左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT），于呼气状态下选择连续3个心动周期取平均值。根据Devereux公式及Stevenson公式分别计算体表面积（body surface area，BSA，m2）及左室质量（left ventricular mass，LVM，g），并计算左室质量指数（LVMI，g／m2）。LVM（g）＝1.04×［（LVDd＋IVST＋IVPWT）3－LVDd3］－13.6；BSA（m2）＝0.006 1×身高（cm）＋0.012 8×体重（kg）－0.152 9；LVMI（g／m2）＝LVM／BSA。根据2010年中国高血压防治指南［2］，超声心动图（ultrasonic cardiogram，UCG）诊断LVH标准：LVMI＞125 g／m2（男），＞120 g／m2（女）。

1.3 统计学处理 应用SPSS 17.0软件进行分析，数据以±s表示。多组间均数比较采用单因素方差分析，两变量间关系采用Pearson直线相关分析，影响LVMI的多因素分析采用多元线性逐步回归分析。

2 结果

2.1 对照组、EH组、HLVH组观察指标比较观察指标经正态性检验均符合正态分布。3组受试者BMI、FPG、TG、HDL、LDL、BUN、CREA、UA水平比较，差异均无统计学意义；3组受试者SBP、DBP、IMD、CysC、FGF23、Hcy、LVMI、TC、HsCRP水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），其中EH组LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平高于对照组，HLVH组LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平高于对照组和EH组（P＜0.05）。见表1。

2.2 不同级别高血压患者LVMI及血清IMD、CysC、FGF23的比较LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平经正态性检验均符合正态分布且满足方差齐性条件，进一步行单因素方差分析示：不同级别高血压患者其LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平随血压分级的升高而递增，3个级别高血压患者其LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），其中高血压Ⅱ级组高于高血压Ⅰ级组（P＜0.05），高血压Ⅲ级组高于高血压Ⅰ级组和高血压Ⅱ级组（P＜0.05）。见表2。

表1 3组观察指标比较（n＝30，±s）

表1 3组观察指标比较（n＝30，±s）

与对照组比较：*P＜0.05；与EH组比较：△P＜0.05

项目对照组EH组HLVH组F值P值BMI（kg／m2）25.52±2.9826.39±2.5625.89±3.260.6500.525 SBP（kPa）16.19±1.2522.00±2.21*23.04±2.45*18.989＜0.001 DBP（kPa）10.38±0.9012.38±1.67*12.68±1.85*7.996＜0.001 IMD（ng／L）40.07±4.9273.40±8.10*84.43±9.37*△270.216＜0.001 CysC（mg／L）0.93±0.191.15±0.37*1.43±0.41*△17.442＜0.001 FGF23（ng／L）71.24±11.55121.61±27.76*149.76±35.28*△66.273＜0.001 Hcy（μmol／L）13.04±3.2014.81±4.1416.97±3.79*8.360＜0.001 LVMI（g／m2）93.74±11.39110.42±8.37*137.92±9.49*△154.609＜0.001 FPG（mmol／L）5.33±0.795.49±1.095.37±0.880.2690.765 TC（mmol／L）4.41±0.754.79±1.215.37±1.05*6.7400.002 TG（mmol／L）1.22±0.521.26±0.651.26±0.540.3500.965 HDL（mmol／L）1.14±0.301.29±0.491.42±0.562.7490.070 LDL（mmol／L）2.42±0.492.42±0.622.49±0.650.1230.884 BUN（mmol／L）4.44±1.254.94±1.695.25±1.162.6240.078 CREA（μmol／L）53.09±6.5055.25±19.1556.60±13.150.4870.616 UA（μmol／L）213.01±71.13213.40±70.25213.64±80.030.0010.999 HsCRP（mg／L）12.01±9.1818.53±13.8123.76±12.96*7.0450.001

表2 不同级别高血压患者IMD、CysC、FGF23和LVMI水平比较（n＝20，±s）

表2 不同级别高血压患者IMD、CysC、FGF23和LVMI水平比较（n＝20，±s）

与高血压Ⅰ级组比较：*P＜0.05；与高血压Ⅱ级组比较：＃P＜0.05，＃＃P＜0.01

项目高血压Ⅰ级组高血压Ⅱ级组高血压Ⅲ级组F值P值IMD（ng／L）68.33±7.1479.80±4.39*88.61±6.40*＃＃55.212＜0.001 CysC（mg／L）1.03±0.221.17±0.221.66±0.39*＃＃26.793＜0.001 FGF23（ng／L）95.89±10.48135.24±11.54*175.93±9.32*＃＃291.310＜0.001 LVMI（g／m2）119.36±11.77122.00±16.13*131.15±19.03*＃3.0230.047

2.3 LVMI与观察指标的相关性分析经Pearson直线相关分析显示：LVMI与SBP、IMD、CysC、FGF23呈显著正相关性（r＝0.684、0.769、0.517、0.700，P＜0.01），LVMI虽与DBP、Hcy、TC、HsCRP呈正相关性（r＝0.486、0.384、0.348、0.308，P＜0.05），但同SBP、IMD、CysC、FGF23相比，其相关性较弱，见表3。

2.4 LVMI与相关指标的多元线性逐步回归分析

为排除混杂因素的影响，以LVMI水平为应变量，以BMI、SBP、DBP、IMD、CysC、FGF23、Hcy、FPG、TG、TC、HDL、LDL、BUN、CREA、UA、HsCRP为自变量，行多元线性逐步回归分析显示：SBP、IMD、CysC、Hcy、FGF23进入回归方程，是影响LVMI的独立危险因素，见表4。

3 讨论

IMD是降钙素基因相关肽超家族成员，在体内分布广泛，是心血管系统的重要保护因子［3］。其降压机制可能与升高循环系统cAMP水平、上调NO系统、抑制血管平滑肌细胞过度增殖有关［4］。本研究将不同级别高血压患者血清IMD水平比较得出：IMD水平随血压水平升高而上升，其中高血压Ⅱ级高于高血压Ⅰ级，高血压Ⅲ级远高于高血压Ⅱ级和高血压Ⅰ级，该结果与相关文献［5］报道一致，其原因可能为心肌细胞及血管内皮细胞代偿性分泌IMD以降低高血压对机体的损伤。除降压作用外，IMD通过增高心肌细胞Akt磷酸化水平、降低Caspase-3活性等途径抑制心肌细胞凋亡、肥大，进而延缓心室重塑［6］。Song et al［7］认为不论在体心肌细胞还是离体心肌细胞，IMD均可抑制其凋亡。本研究中，HLVH组血清IMD水平明显高于EH组和对照组。其原因可能为EH组及HLVH组均无冠心病、心衰等心血管系统并发症，心肌细胞的内分泌功能并未严重受损，在高血压的应激状态下，心肌细胞代偿性分泌较多IMD以降低血流冲击对心室壁的损伤。Pearson直线相关分析及多元线性逐步回归分析显示：IMD与LVMI密切相关，提示IMD是评估HLVH严重程度的一项灵敏指标。

表3 LVMI与观察指标相关性分析

表4 LVMI水平与相关指标的多元线性逐步回归分析

CysC又名半胱氨酸蛋白酶抑制剂，生理条件下CysC可抑制内源性半胱氨酸蛋白酶活性，保护细胞免受内源性蛋白酶水解［8］。Watanabe et al［9］发现CysC水平与EH患者24 h平均收缩压及颈动脉内膜中层厚度明显相关，推测CysC可能是反映EH患者靶器官损害严重程度的早期指标。闫莉等［10］将含CysC的腺病毒载体转染自发性高血压大鼠的心肌成纤维细胞及心室肌细胞，发现CysC可刺激心肌成纤维细胞增殖并增加心室肌纤维化程度。心肌纤维化是LVH的病理表现之一，而CysC与LVH的关系已成为近年来的研究热点。Patel et al［11］认为高水平CysC增加了左心室壁及室间隔厚度，进而引起左心室肥大。另有研究［12］显示随着CysC水平增高，心腔、心脏重量均呈扩大趋势，心室重构程度明显增加。本研究中HLVH组血清CysC水平明显高于EH组及对照组，且LVMI与CysC呈正相关，行多元线性逐步回归分析显示CysC是影响LVMI的独立危险因素之一。将不同级别高血压患者血清CysC水平比较得出：血清CysC水平随血压水平升高而增加，这与相关研究［13］结果一致。

FGF23是多肽激素成纤维细胞生长因子家族的成员，其主要生理功能为降低血磷。FGF23水平异常导致的高磷血症、高甲状旁腺激素水平以及1，25（OH）2D3缺乏是发生心血管事件以及死亡的独立危险因素［14］。FGF23水平增高可导致血管硬化，致使血压升高。本研究显示不同级别高血压患者血清FGF23水平比较，高血压Ⅱ级高于高血压Ⅰ级，高血压Ⅲ级远高于高血压Ⅱ级和高血压Ⅰ级，这与Mirza et al［15］研究结果相同。此外，FGF23浓度升高非选择性作用于心肌细胞上的FGFR1受体，产生局部活性生长因子FGF23样激活作用，刺激心肌细胞肥大并出现间质纤维化从而促进心室肥大［16］。Mirza et al［17］发现慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）患者其LVMI与血清FGF23水平呈正相关性，且更易发生心肌向心性肥厚。本研究中HLVH组血清FGF23水平明显高于EH组及对照组，且LVMI与FGF23呈显著正相关性，行多元线性逐步回归分析显示FGF23是影响LVMI的独立危险因素之一，这与文献［18－19］报道一致。

本研究显示高血压患者LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平显著高于健康体检者，其水平随血压分级上升而递增。HLVH组LVMI及血清IMD、CysC、FGF23水平显著高于EH组及对照组，LVMI与IMD、CysC、FGF23呈显著正相关性，其相关性远高于SBP、Hcy、TC及HsCRP等传统心血管疾病危险因子。进一步行多元线性逐步回归分析显示SBP、IMD、CysC、Hcy、FGF23是影响LVMI的独立危险因素，可在一定程度上反映心肌肥厚的严重程度。以上结果提示：血清IMD、CysC、FGF23水平与EH、HLVH密切相关，可能参与了EH的发生发展，并影响HLVH的进程和心脏功能。

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Correlation of serum IMD，CysC and FGF23 with hypertensive left ventricular hypertrophy

Li Jing，Xu Tongtong，Yu Fan
（Dept of Cardiology，Affiliated Hospital of Guilin Medical College，Guilin 541001）

ObjectiveTo analyze the relationship between serum intermedin（IMD），CystatinC（CysC）and fibroblast growth factor23（FGF23）with hypertensive left ventricular hypertrophy（HLVH）.MethodsSerum IMD，CysC and FGF23 levels of 30 patients with essential hypertension（EH group），30 hypertensions with LVH（HLVH group）and 30 healthy subjects（control group）were detected by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.All the subjects did UCG for LVMI.ResultsLVMI and serum IMD，CysC，FGF23 levels were significantly higher in EH group than in control（P＜0.05），higher in HLVH group than in EH and control groups（P＜0.05）.In the patients with hypertension LVMI and serum IMD，CysC，FGF23 levels were increasing with increased blood pressure levels.LVMI level was positively correlated with serum IMD，CysC and FGF23 levels（r＝0.769，0.517，0.700；P＜0.01）.Line to LVMI level as the dependent variable，multiple stepwise regression analysis showed that：systolic blood pressure（SBP），IMD，CysC，homocysteine（Hcy），FGF23 entered regression equation.They were independent risk factors for LVMI.ConclusionSerum IMD，CysC and FGF23 levels are closely associated with EH and HLVH.They may participate in the development of EH and affect the process of HLVH.Combined-detection of serum IMD，CysC and FGF23 can be used as a reference index for the condition and prognosis of HLVH.

intermedin；CystatinC；fibroblast growth factor23；hypertension；left ventricular hypertrophy

R 544.1；R 541.3

1000－1492（2015）02－0239－05

2014－07－23接收

广西自然科学基金（编号：2012GXNSFAA502001）；桂林市科学研究与技术开发计划（编号：20130120-1）；广西医疗卫生适宜技术研究与开发课题（编号：S201316-03）

桂林医学院附属医院特需病区，桂林 541001

李 静，女，医师，硕士研究生；徐彤彤，女，教授，主任医师，硕士生导师，责任作者，E-mail：xutongtongguilin＠163.com

（Hcy）、FGF23进入回归方程，是影响LVMI的独立危险因素。结论 血清IMD、CysC及FGF23水平与EH、HLVH密切相关，可能参与了EH的发生发展，并影响HLVH的进程。联合检测血清IMD、CysC及FGF23可作为评估HLVH病情及预后的参考指标。