除草剂氟丙嘧草酯的合成新工艺

陆 阳，陶京朝，周志莲，张志荣

（1.信阳农林学院有机化学教研室，河南信阳 464000；2.郑州大学化学系，郑州 450001；

3.河南科易集团新药研究开发中心，河南信阳 464000；4.河南富邦农药化工公司，河南信阳 464000）

除草剂氟丙嘧草酯的合成新工艺

陆 阳1，陶京朝2，周志莲3，张志荣4

（1.信阳农林学院有机化学教研室，河南信阳 464000；2.郑州大学化学系，郑州 450001；

3.河南科易集团新药研究开发中心，河南信阳 464000；4.河南富邦农药化工公司，河南信阳 464000）

研究了除草剂氟丙嘧草酯的合成方法。以2－氯－5－硝基苯甲酸为原料，经过酯化、还原、异氰酸化、环合4步反应制得氟丙嘧草酯。在适宜的条件下，制得的氟丙嘧草酯的质量分数为99.5%，总收率为55.5%。

氟丙嘧草酯；2－氯－5－硝基苯甲酸；除草剂

氟丙嘧草酯是先正达公司开发的非选择性尿嘧啶类除草剂，化学名为2－氯－5－［1，2，3，6－四氢－3－甲基－2，6－二氧－4－（三氟甲基）嘧啶－1－基］苯甲酸－1－（烯丙氧基羰基）－1－甲基乙基酯。氟丙嘧草酯的合成路线如下。

以2－氯－5－硝基苯甲酸为原料，对羧基进行保护、异氰酸化，然后与3－基－4，4，4－三氟－2－丁烯酸乙酯环合、甲基化、水解、酰氯化，最后与2－羟基－异丁酸丙烯酯缩合而成［1－2］。该方法路线较长，生产要求苛刻，不利于工业化生产。经查阅国内外文献和专利后［3－12］，改用（2）式合成路线，即以2－氯－5－硝基苯甲酸为原料，经过酯化、还原、异氰酸化、环合4步反应制得氟丙嘧草酯。适宜条件下得到的氟丙嘧草酯的质量分数为99.5%，总收率为55.5%。该合成方法操作简单安全，对设备要求低，适合工业化生产。

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器

氯化亚砜（99%），2－氯－5－硝基苯甲酸（98%），三乙胺（99.2%）。

HP 5989A质谱仪E150－400（EI），Brukor AVANCE400核磁共振仪（以TMS为内标物），SGW X－4显微熔点测定仪（温度计已校正），Agilent 1 200 Series型液相色谱仪（HPLC）。

1.2 合成方法

1.2.1 酯化反应

在装有温度计、滴液漏斗、回流冷凝管和搅拌器的4口烧瓶中，加入138 g（0.671 mol）2－氯－5－硝基苯甲酸和1.45 mol氯化亚砜。加热回流一定时间，待蒸除掉过量的氯化亚砜后，降温冷却。在1 h内滴加89.6 g（0.622 mol）2－羟基－异丁酸丙烯酯、1.14 mol三乙胺于103.5 mL二氯甲烷中，保温反应2 h。再升到一定温度，并恒定此反应温度继续反应一段时间。降温，加入209 mL水，静置分层。有机层用稀碱洗涤、水洗，常压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体5－硝基－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯（173.3 g，0.51 mol）。收率76.1%，质量分数96.5%，m.p.为66.60℃。

1.2.2 还原反应

在装有电动搅拌器、滴液漏斗和温度计的4口烧瓶中，加入70.4 g（0.51 mol）5－硝基－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯、459 mL冰醋酸、51 mL水、114.2 g还原铁粉，机械搅拌反应1 h，抽滤。滤饼先用乙酸乙酯洗涤，后用67.98 g（0.679 mol）碳酸氢钠洗涤至偏碱性，再水洗，合并滤液。有机层旋干溶剂得到147.1 g（0.47 mol）棕黄色油状物，即5－氨基－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯。收率92.7%，质量分数95.8%，b.p.为139.80℃／15 mmHg。

1.2.3 异氰酸化反应

在装有电动搅拌器、滴液漏斗和温度计的圆底烧瓶中，缓慢滴入99.5 g（0.32 mol）5－氨基－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯、356 mL无水甲苯，滴加双光气94.1 g（0.48 mol）的甲苯溶液285 mL。回流反应3～4 h，减压蒸馏除去溶剂，得到100.4 g（0.31 mol）棕褐色物质，即5－异氰酸酯－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯，收率96.5%。

1.2.4 环合反应

在装有温度计、滴液漏斗、回流冷凝管和搅拌器的4口烧瓶中，滴加64.1 g（0.32 mol）3－甲氨基－4，4，4－三氟－2－丁烯酸乙酯（97.8%）、5.28 g（0.098 mol）甲醇钠、326 mL冰醋酸、51.8 g（0.16 mol）5－异氰酸酯－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯，滴毕，保温。用盐酸调节至中性，减压蒸馏除去溶剂，得到棕色油状物。趁热加入异丙醇，冷却，结晶，过滤，得到62.3 g（0.13 mol）白色固体，即氟丙嘧草酯，收率81.6%，质量分数99.5%。m.p.为113℃。1H NMR（CDCl3）1.70（－CH3）2，3.66（－N－CH3，4.66（－O－CH2－），5.23，5.32（－C＝CH2）5.89～5.93（－CH＝C－），6.37（－butafenacil－H），7.26～7.72（Ph－H）。HPLC－MS：其分子离子峰为492，相对分子质量为475。

2 结果和讨论

2.1 酯化反应

重点考察酰氯化反应中的回流时间、酯化反应温度、酯化反应时间及催化剂对收率的影响。

2.1.1 酰氯化反应回流时间对收率的影响

酰氯化反应回流时间对收率的影响见表1。

表1 酰氯化反应回流时间对收率的影响Tab.1 Influence of chloride reflux reaction time on the yield

由表1看出，收率先随着回流时间的增长而提高，但从5 h以后，开始下降。因此，选择回流时间为4 h。酰氯化反应为亲核取代反应，当2－氯－5－硝基苯甲酸和氯化亚砜作用时，羧酸中的羟基被氯原子取代生成酰氯，收率随着回流时间的增加而变大；但是，当反应进行到一定程度后，由于酰氯化反应过程中副反应加剧，造成在酯化反应中副反应增加，导致收率下降。

2.1.2 酯化反应温度对收率的影响

酯化反应温度对收率的影响见表2。

表2 酯化反应温度对收率的影响Tab.2 Influence of the esterification reaction temperature on the yield

由表2可知，从酯化反应温度－10℃上升到0℃，收率随着温度的升高而增加，但从0℃到10℃，收率反而随着温度的上升而降低，因此选择酯化反应温度为0℃。酯化反应为亲核取代反应，由酰氯化反应生成的酰氯中间体与2－羟基－异丁酸丙烯酯反应，主反应的进行程度随着温度的升高而加快，因而收率不断升高，但当温度升到一定程度后，由于反应过程中副反应增加，造成副反应产物增多，导致主反应速率下降，收率降低。

2.1.3 酯化反应时间对收率的影响

固定酰氯化反应中的回流时间为4 h，酯化反应温度为0℃，考察酯化反应时间对收率的影响，结果见表3所示。

表3 酯化反应时间对收率的影响Tab.3 Influence of the esterification reaction time on the yield

由表3可知，酯化反应时间从1 h增加到3 h，收率随着时间的增加而增加，超过4 h后，收率明显下降。在酯化反应中，开始阶段，主反应的进行程度随着时间的增加而加速，因而收率不断升高，但是，当反应进行到一定程度后，由于反应过程中副反应加剧，导致收率下降。

2.1.4 催化剂对收率的影响

查阅文献可知，吡啶和三乙胺均可作为此反应的催化剂。通过固定反应物料比、酰氯化反应时间、酯化反应温度以及酯化反应时间，考察不同催化剂对反应收率的影响，结果见表4所示。

表4 催化剂对收率的影响Tab.4 Influence of the catalyst on the yield

由表4可知，使用吡啶和三乙胺作催化剂得到产物的收率相差不大，考虑到成本问题，三乙胺比吡啶价格低，所以选用三乙胺作催化剂。

2.2 验证实验

为了验证选用的条件，做了2组实验，结果见表5。

表5 验证实验结果Tab.5 Verify results

表中：n1、n2、n3、n4分别为氯化亚砜、2－氯－5－硝基苯甲酸、2－羟基－异丁酸丙烯酯、三乙胺的物质的量。

2.3 还原反应

硝基还原为胺基可以用催化加氢，但铂催化剂较昂贵。从经济上考虑，选用铁粉／乙酸还原体系。由于这是一个放热反应，为了防止温度过高，应该分批加入，控制反应温度在60℃。反应完成后必须用碳酸氢钠溶液中和冰醋酸。

2.4 环合反应

2.4.1 反应温度对收率的影响

在反应时间为2 h时，环合反应温度对收率的影响见表6。

表6 反应温度对收率的影响Tab.6 Effect of reaction temperature on the yield

由表6可知，在其他条件一定的情况下，随着温度的升高，收率呈现出下降的趋势，最佳反应温度为0～5℃。

2.4.2 加料方式的选择

在甲醇钠作用下，反应温度控制在0～5℃，分别采用不同的加料方式，考察收率的变化。第1种方式：将5－异氰酸酯－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯溶液滴加到3－甲氨基－4，4，4－三氟－2－丁烯酸乙酯的甲醇溶液中；第2种方式：甲醇钠溶液滴加到3－甲氨基－4，4，4－三氟－2－丁烯酸乙酯和5－异氰酸酯－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯溶液中；第3种方式：3－甲氨基－4，4，4－三氟－2－丁烯酸乙酯和5－异氰酸酯－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯滴加到甲醇钠溶液中。结果见表7。

表7 加料方式对收率的影响Tab.7 Influence of feeding methods on the yield

由表7可知，采用第1种加料方式最好。

2.4.3 碱的选择

氟丙嘧草酯是由3－甲氨基－4，4，4－三氟－2－丁烯酸乙酯和5－异氰酸酯－2－氯苯甲酸－1－烯丙氧基羰基－1－甲基－乙基酯在强碱作用下环合而成，由于叔丁醇钠不稳定，而且价格昂贵，所以选用甲醇钠。甲醇钠不仅价格低廉，而且相对比较稳定，容易用于化工生产。

3 结论

1）以2－氯－5－硝基苯甲酸为原料，经过酯化、还原、异氰酸化、环合4步反应，可以制得氟丙嘧草酯。在适宜的条件下，制得的氟丙嘧草酯的质量分数为99.5%，总收率为55.5%。该合成方法操作简单安全，对设备要求低，适合工业化生产。

2）本研究避免了硝酸等强酸的使用，减少了有机溶剂的使用种类，减轻了对环境的污染。

3）该方法合成过程简化，合成工艺合理，合成步骤较短，目标产物收率高，成本低，有利于工业化大规模生产。

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New Process of Synthesis of Herbicide Butafenacil

LU Yang1，TAO Jing-zhao2，ZHOU Zhi-lian，ZHANG Zhi-rong4

（1.Office of Organic chemistry，Xinyang Agriculture and forestry College，Xinyang 464000，China；

2.Chemistry Department of ZhengZhou University，ZhengZhou 450001，China；

3.New Drug Research and Development Center Henan KeYi Group，Xinyang 464000，China；

4.Henan Province FuBang Pesticides Chemical Engineering Company Manager，Xinyang 464000，Chian）

The synthesis of Butafenacil was studied in this paper.Butafenacil was synthesized from 2－chlor－5－nitrobenzoic acid via four steps including esterification，reduction，isocyanation and cyclization.Under the optimum reaction conditions，the purity was 99.5%，the total yield of butafenacil was 55.5%.The synthesis method was safe and simple in operation，suitable for industrical production.

herbicide butafenacil；2－chloro－5－nitro－benzoic acid；herbicide

TQ457

A

1004-275X（2015）05-0008-05

10.3969／j.issn.1004-275X.2015.05.002

收稿：2015-05-27

陆阳（1969－），男，硕士，讲师，主要从事化学教学和农药研发工作。