盐酸利托君与硫酸镁治疗先兆早产的效果及与Creasy高危因素评分的关系

李艳卿 陈维宪 邓伟坤

广州市番禺区何贤纪念医院药剂科，广东广州511400

盐酸利托君与硫酸镁治疗先兆早产的效果及与Creasy高危因素评分的关系

李艳卿 陈维宪 邓伟坤

广州市番禺区何贤纪念医院药剂科，广东广州511400

目的探讨盐酸利托君与硫酸镁治疗先兆早产的效果，并分析效果与Creasy高危因素评分的关系，为临床指导用药提供参考。方法将广州市番禺区何贤纪念医院2013年2月～2014年2月收治的106例诊断为先兆早产患者按单双号原则分为研究组与对照组，每组各53例。研究组采用盐酸利托君治疗，对照组患者给予硫酸镁治疗。对两组药物起效时间、延长妊娠时间、妊娠结局、新生儿一般情况和药物不良反应情况进行记录。根据两组患者保胎效果再行Creasy高危因素评分，比较两组保胎成功者Creasy≥12分的患者比率。结果治疗后研究组药物起效时间明显加快，且延长妊娠时间明显增长（P＜0.05）。研究组保胎成功率显著高于对照组（96.23%比83.02%）（P＜0.05）。研究组新生儿出生体重和1 min Apgar评分均优于对照组（P＜0.05）。且研究组的不良反应发生率明显低于对照组（3.77%比15.09%）（P＜0.05）。两组保胎成功者Creasy高危因素评分均明显低于保胎失败者（P＜0.05）。研究组Creasy高危因素评分≥12分患者比率高于对照组（26.42%比15.09%）（P＜0.05）。结论盐酸利托君治疗先兆早产临床效果优于硫酸镁，药物起效时间快，对于延长患者孕龄、提高新生婴儿的存活率方面效果显著，且不良反应较轻微。Creasy高危因素评分对先兆早产的妊娠结局具有重要影响，对Creasy高危评分≥12分的先兆早产患者，应优先考虑使用盐酸利托君治疗。

先兆早产；盐酸利托君；硫酸镁；效果；Creasy高危因素评分

我国将孕龄为28～37周（196～258 d）分娩的新生儿定义为早产儿［1］。超过75%围生儿死亡与早产有关，约25%存活早产儿遗留智力障碍或神经系统后遗症。目前，国内早产儿分娩率占分娩新生儿总数的5%～15%［2］，而且近年数量逐渐上升。由于因早产导致的围生儿死亡率、后遗症发生率均明显增高，治疗及相关费用势必也增加，给社会和家庭造成严重负担。早产儿预后与分娩孕龄密切相关，因此防治早产是改善围生儿预后的重要环节。有关Creasy高危因素评分系统对早产的预防具有临床价值的报道有很多［3-5］，但对于先兆早产应用药物的结局有无预测价值的报道少见。本研究旨在探讨盐酸利托君与硫酸镁治疗先兆早产的效果，并分析效果与Creasy高危因素评分的关系，为临床指导用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 入选标准

①诊断标准：将妊娠28～＜37周，出现至少每10分钟1次的规律宫缩，伴宫颈缩短，可诊断先兆早产。②排除标准：合并严重心、肺、肝、肾功能障碍、甲状腺功能亢进、绒毛膜羊膜炎、子痫前期、重度妊娠高血压综合征等孕妇。

1.2 一般资料

按上述入选标准选择广州市番禺区何贤纪念医院2013年2月～2014年2月收治的106例先兆早产患者为研究对象，年龄21～40岁，平均（28.4±2.2）岁；孕龄28～36周，平均（31.5±3.3）周；体重57～78 kg，平均（63.7±6.3）kg；经产妇69例，初产妇37例。按照单双号原则随机将患者分为两组，研究组与对照组，每组53例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法

基础治疗：所有研究对象入院后均给予吸氧，孕龄＜34周者肌内注射地塞米松6 mg，2次/d。对照组：给予25%的硫酸镁治疗（厂家：杭州民生；批号：130806；规格：10 mL∶2.5 g），将5.0 g硫酸镁加入5%葡萄糖注射液100 mL中静脉滴注，于0.5 h内滴注完毕，之后采用1 g/h剂量持续滴注，宫缩被控制后，日均剂量可减少到20 g以下。治疗过程中记录患者的呼吸频率、膝腱反射、尿量、胎心动态，预防镁中毒。如果膝跳反射突然消失立刻停止用药，应用15%葡萄糖酸钙解毒。研究组：给予盐酸利托君（厂家：信东生技股份有限公司；批号：2SR2330；规格：5 mL∶50 mg）治疗，将100 mg盐酸利托君加入5%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，开始滴速为每分钟5滴，然后依据宫缩情况逐渐改变滴速，每20分钟逐渐增加5滴，宫缩被控制后，维持滴注12 h。两组均给药到足周妊娠或3周为止。

1.4 观察指标

①对两组药物起效时间（开始给药到患者宫缩得到有效抑制的时间）、延长妊娠时间、保胎成功所占比率、新生儿情况（包括出生体重和1 min Apgar评分）和药物不良反应情况进行记录。②根据两组患者保胎效果再行Creasy高危因素评分，比较两组保胎成功者Creasy≥12分的患者比率。

1.5 妊娠结局判定标准

保胎成功：临床症状改善，继续妊娠或宫缩被抑制48 h以上；保胎失败：临床症状未改善，宫缩未被抑制，孕期未延长。

1.6 统计学方法

所有资料采用SPSS 17.0统计软件包进行处理，计量资料采用t检验，以均数±标准差（x±s）表示；计数资料以百分比表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组药物起效时间与延长妊娠时间比较

治疗后，研究组药物起效时间明显加快，且延长妊娠时间明显增长，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组药物起效时间与延长妊娠时间比较（x±s）

2.2 两组妊娠结局与新生儿情况比较

研究组保胎成功率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组新生儿出生体重和1min Apgar评分均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组妊娠结局与新生儿情况比较

2.3 两组不同妊娠结局Creasy高危因素评分比较及二者的关系比较

两组保胎成功者Creasy高危因素评分均明显低于保胎失败者，差异有统计学意义（P＜0.05）；但组间比较发现，不论是保胎成功，还是保胎失败者Creasy高危因素评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表3。进一步将Creasy高危因素评分分为≥12分与＜12分，分析两组不同妊娠结局者Creasy高危因素评分≥12分所占比率，结果显示，研究组Creasy高危因素评分≥12分患者比率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=2.910，P＜0.05）。但两组Creasy高危因素评分＜12分的患者比率比较，差异无统计学意义（χ2=0.839，P＞0.05）。见表4。

表3 两组不同妊娠结局Creasy高危因素评分比较（分，x±s）

表4 两组Creasy高危因素评分与效果的关系［n（%）］

2.4 两组不良反应情况比较

在治疗过程中，研究组患者出现不良反应共2例，发生率为3.77%。其中胃肠道反应1例，心率加快1例，经对症处理后均好转。对照组患者在治疗过程中出现不良反应共8例，发生率为15.09%。其中，胃肠道反应4例，镁中毒2例，面色潮红2例。研究组的不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2= 3.975，P＜0.05）。

3 讨论

早产是导致围生儿死亡的重要原因之一，国内有研究报道至少15%的早产儿死于新生儿期［6］。因此，合理防治早产和延长妊娠期具有十分重要的意义。早产的防治仍是目前围生医学的一大难题，主要的处理原则是尽可能地延长分娩时间，为促进胎儿心肺成熟争取更多时间，从而改善早产儿不良结局。

3.1 临床效果

研究显示子宫内平滑肌的伸缩性是否良好的主要因素是受其细胞内钙离子的吸收、结合与布局情况的影响。如果药物能将细胞膜上的钙离子交换出来，降低其浓度，就可以达到控制子宫平滑肌收缩的目的［7］。抑制宫缩的药物种类很多，但临床最常用的还是以硫酸镁、盐酸托利君为主。作为临床治疗先兆早产的传统药物硫酸镁的价格便宜、效果肯定，但安全性较低。这是由于硫酸镁抑制宫缩所需的血镁浓度与中毒浓度接近，大剂量长时间使用会有蓄积的风险，可能造成患者血压降低、呼吸抑制等情况［8］。因此，治疗过程中需要严密观察患者的血镁浓度，监测患者的呼吸速率和尿量，并每日检查患者的膝跳反射，避免用药过量［9］。其药理机制为：硫酸镁是一种钙离子通道阻滞剂，其中镁离子具有钙离子拮抗作用，当其直接作用于子宫平滑肌时，通过降低细胞内钙的摄入与结合，抑制神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放和运动终板对乙酰胆碱的敏感性，从而抑制神经肌肉冲动，达到子宫平滑肌松弛的目的［10］。盐酸利托君的主要有效成分为延伸羟苄麻黄碱，为临床应用较为广泛的β2受体激动剂，是一种口服、肌内和静脉注射均能有效延长妊娠、阻止早产的药物。其作用机制大致为：盐酸利托君为高选择性β2受体激动剂，其直接作用部位为子宫肌层，通过与子宫β2受体结合，激活腺苷酸环化酶，从而使细胞内cAMP增多。cAMP作为第二信使引发一系列细胞内反应，最终降低细胞内钙离子浓度，并降低子宫平滑肌对钙离子和前列腺素的敏感性，使子宫平滑肌松弛而达到抑制宫缩的目的。同时β2受体兴奋可使血管平滑肌松弛，胎盘血流量增加，可改善胎盘局部血液循环，利于胎儿生长发育和成熟。本研究结果显示，盐酸利托君治疗先兆早产临床效果优于硫酸镁，药物起效时间快，对于延长患者孕龄、新生婴儿的存活率效果显著。单纯一种药物盐酸利托君治疗先兆早产的临床效果也已得到证实［11］，联合用药方面的报道还比较少见。国内学者张娟［12］尝试将黄体酮与盐酸利托君联合治疗先兆早产，并与单纯硫酸镁治疗比较发现，盐酸利托君具有更好的保胎效果，而且能更长时间用药。

3.2 不良反应

关于盐酸利托君与硫酸镁治疗不良反应方面各家报道存在差异。国内外研究提示，盐酸利托君在抗早产抑制宫缩方面具有显著效果，但同时也发现其可引起母婴一系列不良反应，尤以导致孕妇心血管事件最为突出。有报道应用盐酸利托君时母体的心率明显增快，发生率可达73%［13］，严重的大于140次/min，无法耐受甚至需要停药［14］。一项随机效应模型Meta结果显示应用盐酸利托君治疗，其母体的副作用发生率是硫酸镁的2.21倍［15］。也有研究认为盐酸利托君是目前被医学界普遍用于治疗先兆早产的药物之一，其效果显著，不良反应较小，极少数可见母体心率略有增加，但对母体血压、胎儿心律等影响很小或无影响，对胎儿亦无致畸作用［16］，是美国食品和药物管理局二十年来唯一批准和国内抗早产学会推荐的用于预防早产的药物。而硫酸镁的不良反应较为明显，以潮热、乏力等最为常见，还对患者胃肠道具有一定的刺激。另外，还有硫酸镁用于抗早产治疗引起新生儿高镁血症，甚至会引起少数新生儿发生呼吸困难现象的报道出现［17］。鉴于各研究间存在统计学异质性，笔者分析原因可能是我国大部分临床医生在患者出现先兆早产症状时就开始用药，相对于早产临产时才开始用药效果可能佳，更为胎儿赢得了宫内生长时间和糖皮质促胎肺成熟时间。同时宫缩抑制后开始小剂量维持，减少了药物用量，药物副作用较少。本研究显示使用盐酸利托君治疗过程中仅出现胃肠道反应2例，心率加快1例，经对症处理后均好转。而硫酸镁在治疗过程中出现不良反应共6例，胃肠道反应3例，镁中毒2例，面色潮红1例。盐酸利托君组的不良反应发生率明显低于硫酸镁组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3.3 Creasy高危因素评分

目前应用的Creasy高危因素评分系统可针对各种不同的早产高危因素进行量化，从而识别高危孕妇，具有较高的临床价值。董旭东等［3］研究通过ROC曲线得出Creasy高危因素评分为12分值的灵敏度+特异度之和最大，准确度达85.5%，是预测早产的临界分值。户瑞丽等［18］对257例先兆早产孕妇进行Creasy高危因素评分，并给予盐酸利托君治疗，结果发现治疗成功组患者Creasy高危因素评分［（10.4±3.6）分］显著低于治疗失败组［（18.2±4.8）分］，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。本研究结果显示盐酸利托君组与硫酸镁组保胎成功者Creasy高危因素评分均明显低于保胎失败者，差异有统计学意义，说明Creasy高危评分的高低与先兆早产妊娠结局密切相关。与之报道结果一致。本研究还将Creasy高危因素评分为12分作为分界点来分组，结果显示，应用盐酸利托君的保胎成功者Creasy高危评分≥12分的患者比率显著高于硫酸镁组。因此，对Creasy高危评分≥12分的先兆早产患者，应优先考虑使用盐酸利托君治疗来提高保胎成功率。与金菊等［19］研究结果一致。

综上所述，使用盐酸利托君治疗先兆早产，临床效果优于硫酸镁，药物起效时间快，对于延长患者孕龄、提高新生婴儿的存活率方面的效果显著，且不良反应较轻微；Creasy高危评分的高低与先兆早产妊娠结局密切相关，当Creasy高危评分≥12分的先兆早产患者，应优先考虑使用盐酸利托君治疗来提高保胎成功率。

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Efficacy of Ritodrine Hydrochloride and Magnesium Sulfate in treatment of threatened preterm labor and the relationship with Creasy high-risk factor score

LI Yanqing CHEN Weixian DENG Weikun
Department of Pharmacy,Hexian Memorial Hospital of Panyu Area in Guangzhou City,Guangdong Province, Guangzhou 511400,China

ObjectiveTo study the clinical curative effect of Ritodrine Hydrochloride and Magnesium Sulfate in the treatment of threatened premature labor,and to analyze relationship of effect and Creasy high-risk factor score,to provide a reference for clinical medication guide.MethodsOne hundred six cases of patients with threatened premature labor in Hexian Memorial Hospital of Panyu Area in Guangzhou City from February 2013 to February 2014 were divided into two groups,the study group and the control group,each of 53 cases.Study group was treated with Ritodrine Hydrochloride therapy,the control group was treated with Magnesium Sulfate therapy.The onset time for the two drugs, prolonged time to pregnancy,neonatal survival and adverse reactions were recorded.According to the effect of preventing miscarriages,then Creasy high-risk factor score was taken,the success rate of preventing miscarriages with Creasy high-risk factor score≥12 points was compared.ResultsAfter treatment,the drug onset time of study group was accelerated and prolonged time for pregnancy was significantly increased,there were significant differences(P＜0.05).The success rate of preventing miscarriages in study group was significantly higher than that in the control group (96.23%vs 83.02%)(P＜0.05).The birth weight and 1 min Apgar scores in study group were better than the control group,the differences were significant(P＜0.05).And the incidence of adverse reactions in study group was significantly lower than the control group(3.77%vs 15.09%),there was a significant difference(P＜0.05).The Creasy highrisk factor scores for patients succeeded in preventing miscarriages in both groups were significantly than those failed in preventing miscarriages(P＜0.05).The rate of patients with Creasy high-risk factor score≥12 points in study group was significantly higher than that in control group(26.42%vs 15.09%)(P＜0.05).ConclusionThe clinical efficacy of Ritodrine Hydrochloride in treatment of threatened preterm labor is superior to Magnesium Sulfate.The drugonset time is rapid,prolong gestation,it has significant effect for prolonging the time of gestational age,enhancing the survival rate of newborn babies,and adverse reactions are mild.Creasy high-risk factor score has an important impact on pregnancy outcome of threatened premature labor,for patients with threatened preterm labor and Creasy high-risk factor score≥12 points,Ritodrine Hydrochloride should be given priority.

Threatened premature labor;Ritodrine Hydrochloride;Magnesium Sulfate;Efficacy;Creasy high-risk factor score

R714.21

A

1673-7210(2015）01(c）-0118-05

2014-10-12本文编辑：张瑜杰）