鼻饲大黄预防危重病患者胃肠功能衰竭研究的Meta分析*

朱际平 孙子凯 李 磊 吴 刚 周贤梅

（江苏省中医院，江苏 南京 210029）

·研究报告·

鼻饲大黄预防危重病患者胃肠功能衰竭研究的Meta分析*

朱际平 孙子凯 李 磊 吴 刚 周贤梅

（江苏省中医院，江苏 南京 210029）

目的评价大黄鼻饲对预防危重病患者胃肠功能衰竭的疗效和研究可靠性。方法按照纳入和排除标准检索和筛查文献。所纳入文献中干预措施对主要结局指标如胃肠黏膜出血发病率、肠麻痹发病率、胃肠衰竭持续时间，和次要结局指标如多器官功能衰竭（MODS）的发病率、MODS的病死率的结果进行Meta分析。结果共纳入文献8篇，全部为中文文献。Meta分析结果显示：鼻饲大黄组胃肠黏膜出血的发生的相对风险为0.42（95%CI 0.33~0.52），肠麻痹的发生风险为0.45（95%CI 0.34~0.58），胃肠功能衰竭持续时间的合并效应量加权均数差（WMD）-3.30（95%CI-3.81~-2.78）。MODS的发生相对风险为0.46（95%CI 0.37~0.57）。MODS的死亡风险0.59（95%CI 0.29~1.19）。结论鼻饲大黄可预防危重病患者胃肠黏膜疾病，减少出血风险，并能降低发生肠麻痹风险。鼻饲大黄预防组患者在发生胃肠功能衰竭后继续给予大黄治疗，比发生胃肠功能衰竭后给予相同治疗的对照组胃肠功能衰竭持续时间缩短。给予大黄鼻饲可降低MODS的风险，但不能降低MODS的死亡风险。

ICU 胃肠功能衰竭 大黄 预防 Meta分析

危重病患者胃肠功能衰竭是关系其预后的重要因素［1］。近年来涌现了许多临床应用中药大黄鼻饲预防危重病患者胃肠衰竭的研究。这些研究多是基于小样本的临床研究，笔者对这些研究进行Meta分析，进一步评价其临床研究的疗效和可靠性，并对后续研究提出改进措施。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 以预防入住重症监护病房（ICU）的患者，胃肠功能衰竭为主要研究目的的随机对照研究，语种限中文和英文。

1.1.2 研究对象 入住ICU的危重症患者。并符合如下诊断标准。1）急性肠黏膜病变伴出血的诊断标准，根据文献［5］制定。危重症患者胃液潜血（+++）以上，并排除溃疡病出血、消化道机械性擦伤、口咽部出血和咯血等。2）肠麻痹的诊断标准，根据文献［2］制定。肠鸣音消失并伴有明显腹胀，不能耐受胃肠营养。排除麻醉、低钾、机械等因素所致的肠麻痹。3）胃肠功能衰竭的诊断标准，根据文献［3］制定。肠梗阻不耐受肠内营养大于5 d或出现需要输血治疗的应激性溃疡，以及非结石性胆囊炎。4）多器官功能衰竭（MODS）的诊断标准，根据文献［4］制定。

1.1.3 干预措施 采用中药大黄水煎剂或大黄中药粉给患者鼻饲。其他的治疗措施包括抗感染、机械通气，及支持治疗。实验组和对照组除鼻饲大黄治疗外没有其他差异。

1.1.4 结局指标 主要结局指标：胃肠黏膜出血及肠麻痹发病率；胃肠功能衰竭持续时间。次要结局指标：MODS的发病率，病死率。

1.2 排除标准

鼻饲大黄预防的同时给予抑酸剂包括质子泵抑制剂、胃黏膜保护剂、酸中和药物、胃肠动力药、生长抑素。实验组在治疗中给予除大黄以外的其他中药包括中药复方汤剂和成药。

1.3 文献检索

以“大黄”为主检索词联合“胃肠功能障碍”“危重病”“ICU”进行中文文献检索。以 “Chinese medicine herbal”“Rhubarb”、“critical patients”“critical illness”“ICU”“astrointestinal failure”为英文检索词检索英文文献。检索数据库为CNKI（1979年至2014年11月），万方数据库（1998年至2014年11月）。Pub Med（1996年至2014年），Cochrane liberary-Cochrane Central Register of Controlled Trials（Issue 12 of 12，December 2014）。

1.4 研究筛选

2位评价员独立阅读文献标题、摘要、全文、筛选文献。按照纳入和排除标准决定是否纳入研究。如有分歧协商决定。

1.5 研究质量评价

参考Cochrane系统评价手册5.3.5的方法对纳入研究进行偏倚风险评价，2名评价员独立评价并选择试验，如遇意见不一致可由第三者或双方讨论协调商决，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。

1.6 统计学处理

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3.5软件进行数据处理。计数资料用相对危险度（RR），连续变量资料采用加权均数差 （WMD）或标准化均数差（SMD）为疗效分析统计量，两者均以95%CI表示。各疗效判定指标的分析均遵循意向性分析的原则，若原始研究未提供意向性分析的统计资料，则系统评价仍以符合方案的数据为准。以stata12（Begg法）行发表偏倚检验。对胃肠黏膜出血发生相对风险，肠麻痹，多脏器功能衰竭发生相对风险行敏感度分析。检验RR与总合并效应量的一致性。

2 结 果

2.1 文献检索结果和纳入研究基本特征

最终纳入研究为8个随机对照研究［5-12］，全部为中文文献，共1175名患者。检索流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献检索流程

2.2 纳入研究的偏倚风险和方法学质量评价

见表2。纳入研究偏倚风险分析和方法学质量评价为发表偏倚检测：以胃肠黏膜出血、肠麻痹、MODS发生风险相对危险度RR为检测发表偏倚的效应量，Begg法检测结果，P值分别是0.536、0.548和0.133。没有发表偏倚。其余的方法学均有发生偏倚的高风险。

2.3 临床疗效

2.3.1 胃肠黏膜出血RR 见图2。8项研究［5-12］纳入分析，合并后的总效应RR为0.42（95%CI 0.33~0.52）。大黄鼻饲可降低危重病患者发生胃肠黏膜出血的风险。

2.3.2 肠麻痹发生RR 见图3。7项研究［5-6，8-12］观察了大黄鼻饲预防肠麻痹的发生率，合并后的总效应量RR为0.45（95%CI 0.34~0.58），大黄鼻饲可降低危重病患者发生肠麻痹的风险。

表1 纳入文献基本特征

表2 纳入文献方法学偏倚风险和质量评价

图2 胃肠黏膜出血相对危险度

2.3.3 胃肠功能衰竭持续时间 见图4。2项研究［9，12］观察了胃肠功能衰竭的持续时间，合并后的总效应量为-3.30（95%CI-3.81~-2.78），鼻饲大黄可减少危重病患者胃肠功能衰竭持续时间。

2.3.4 MODS的发病风险和死亡风险 7项研究［5-11］观察了MODS的发病率，合并总效应量RR为0.46（95%CI 0.37~0.57），鼻饲大黄可降低危重病患者发生MODS的发生风险。2项研究［9-10］观察了预防组和对照组MODS的病死率，合并总效应量死亡RR为0.59（95%CI 0.29~1.19）鼻饲大黄预防不能降低MODS的死亡风险。

图3 肠麻痹的相对危险度

图4 胃肠功能衰竭持续时间

2.3.5 敏感性分析 见表3。按Meta分析中所属权重从小到大排列，分别剔除最大权重研究，敏感性分析结果显示3个结局指标的合并效应量RR稳健，与总合并效应量一致性好。

3 讨 论

3.1 结果分析

研究显示，鼻饲大黄可预防危重病患者胃肠黏膜疾病，减少出血风险，并能降低发生肠麻痹风险。鼻饲大黄预防组患者在发生胃肠功能衰竭后继续给予大黄治疗，比发生胃肠功能衰竭后给予相同治疗的对照组胃肠功能衰竭持续时间缩短。给予大黄鼻饲可降低发生MODS的风险，但不能降低MODS的死亡风险。

表3 3个结局指标Meta分析的敏感度分析

3.2 文献研究质量评价和改进措施

3.2.1 研究对象的选择 纳入研究选取的研究对象是危重病患者，对于危重病并无严格定义，基本是入住ICU的患者，均为危重病病患，但8项纳入研究的原发病是多样的。不同的原发病发生胃肠功能衰竭的风险存在差异。在研究报告中明确说明危重病原发病的有4项研究，其中包括COPD、呼吸衰竭、重症胰腺炎、重症肺炎以及腹部手术后等。这样不加区分地将所有患者纳入研究，可能造成实验组和对照组的可比性降低。虽然在研究中注意到APACHE Ⅱ评分的均衡，但在随机分组中无法保证两组原发疾病的分布的均衡可比，特别在样本量较小的研究中这种误差可能更大。在笔者的分析中可以发现这一问题，所有的小样本研究肠麻痹的发生风险RR均无统计学意义，只有3项较大样本的研究RR出现统计学意义，就在这3项研究中样本量最小的许靖等［9］的研究的RR的上限为0.97，也非常接近无效值，但在敏感性分析中剔除较大样本研究，合并效应量表现稳健。笔者认为小样本研究由于原发病分布的不均衡导致偏倚，合并分析弥补了这种不均衡，而大样本研究，由于样本量增大，随机分组时内部均衡性会比小样本研究好，产生错误结果的可能小。所以在今后的RCT研究中一方面要注意原发疾病的选择，以单一的原发疾病诱发的危重病为研究对象更为合理；其次要注意样本量，小于200例的研究均难以保证研究结果的准确。

3.2.2 研究的实施 所有纳入分析研究的研究报告的质量较差。主要的问题表现在以下方面。1）研究的随机分组的方法的描述不详细，大部分研究只简单提到随机分组，具体采用何种随机方法没有描述。建议今后的研究可采用计算机生成随机数分组的方法进行随机化。如条件限制，可采用随机数表法进行随机分组。2）所有的纳入分析的研究均没有说明是否存在退出大黄预防组研究的病例，是否行ITT人群分析，因此导致选择性偏倚增大。3）对照组的设置不统一，在纳入分析的8项研究中有3项研究给对照组鼻饲0.9%氯化钠注射液，其余5项没有给予相应的治疗方法。合理的对照措施的设置关系到组间的可比性，也影响盲法的实施。过于简单的比对措施会导致评价偏倚的增大。另外大黄属于导泻剂，给予大黄鼻饲出现腹泻，8项研究都在研究中调整患者大便次数在每日3～5次，轻度腹泻是否是鼻饲大黄发挥预防作用的主要原因？经给予对照组0.9%氯化钠注射液鼻饲或空白对照不足以回答上述问题。4）鼻饲大黄的给药剂量存在差异。4项研究按照体质量给药，2项研究按照安全剂量范围给药，2项研究给予固定剂量。由于没有量效关系作参考，因此这样的剂量的设置是合理的。这样可以保证临床试验不违反伦理原则，也保证了患者的安全性。Meta分析没有发现较高剂量大黄鼻饲给药预防，在主要结局指标上更易出现有统计学意义的结果。因此建议在今后的研究中，在药典规定的安全剂量范围内，按照体质量给药是比较合理的方法，这样可以减少组内差异，提高实验结果的可靠性。5）8项研究均没有描述预防给药观察的时长。胃肠功能衰竭的发生与原发疾病的病情进展和治疗相关的。应该观察预防治疗不同时间长度后的胃肠功能衰竭的发生率的情况，有助于评价大黄的预防作用是短期还是长期作用。

3.2.3 安全性评价 8项研究均没有进行安全性评价。大黄是具有导泻作用的中药。在中医理论指导下的用药原则，限于实证和体质较为健壮的患者。8项研究病患年龄跨度大（最小年龄5岁，最大83岁），原发疾病多样，可以肯定不是所有患者均符合中医理论中描述的适用人群。给予大黄鼻饲后是否出现严重的不良反应，是否出现严重腹泻的情况，是否出现其他毒性反应，需要严格地观察。

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Meta-analysis of Studies on the Prevention of Gastrointestinal Failure of Critical Diseases by Rhubarb Feeding

ZHU Jiping，SUN Zikai，LI Lei，et al. Jiangsu Hospital of TCM，Jiangsu，Nanjing 210029，China

Objective：To evaluate the effect and the reliability of the prevention of gastrointestinal failure of critically ill patients by rhubarb feeding.Methods：The literature was retrieved and screened according to the inclusion and exclusion criteria.Then，as to the preventions mentioned in the inclusive literature，a Meta-analysis was performed on their major outcomes，including the incidence of hemorrhage of gastrointestinal mucosa，the incidence of intestinal paralysis，and the duration of gastrointestinal failure of the critically ill patients，and their minor outcomes，as well as the incidence and the mortality rate of MODS.Results：A total of eight documents，which were all Chinese documents，were included.The findings of Meta-analysis showed that，in the group of rhubarb feeding，the relative occurrence risk of hemorrhage of gastrointestinal mucosa was 0.42（95%CI 0.33~ 0.52），and the risk of intestinal paralysis was 0.45（95%CI 0.34~0.58）.The weighted mean difference（WMD）of combined effect size of the duration of gastrointestinal failure was-3.30（95%CI-3.81~-2.78）.The relative occurrence risk of MODS was 0.46（95%CI 0.37~0.57），and the mortality risk of MODS was 0.59（95%CI 0.29~ 1.19）.Conclusion：Gastrointestinal mucosal diseases of critically ill patients can be prevented and their risks of hemorrhage and intestinal paralysis can be reduced by rhubarb feeding before their gastrointestinal failure.The critically ill patients are fed with rhubarb as a preventive measure before the gastrointestinal failure，and they are still treated with rhubarb after the gastrointestinal failure.The duration of gastrointestinal failure of the rhubarb feeding group is shorter than that of the normal control group with the same treatment after the gastrointestinal failure.Rhubarb feeding can reduce the risk of multiple organ dysfunction syndrome （MODS），but fail to reduce the mortality risks of MODS.

ICU；Gastrointestinal failure；Rhubarb；Prevention；Meta-analysis

R278

A

1004-745X（2015）06-0953-05

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.06.006

2015-02-15）

江苏省“十二五”中医药重点学科建设项目（JS1302）