MOGE(S)分类——心肌病表型-基因型对应分类方法介绍

刘雯 综述 刘文玲 审校

(北京大学人民医院心内科，北京 100044)

目前，对于心肌病基因基础方面的认知有了很大的进展，对其表型特征的描述亦越来越复杂。因此，AHA 和ESC 在最近这10 年更新了心肌病的分类［1-2］。两个学会的定义有着相似之处并作出了重要的建议，但是AHA 主要先从心肌病基因学病因方面分类，然后从心肌病的表型特征方面分类。相反，ESC 保留了原来心肌病的分类，然后再进一步进行亚分类分为基因(家族性)和非基因(非家族性)的两组。两种分类将继发性心脏疾病(继发于冠心病、高血压、瓣膜病和慢性心脏疾病)排除在心肌病的诊断之外。

大部分的心肌病是遗传性疾病，但在平时心肌病的诊断和治疗中都是依据表型的诊断结果。至今为止已经有大于60 个致病基因被报道。致病基因肌球蛋白连接蛋白(MYBPC3)可能会导致不同的临床表型如肥厚型心肌病(HCM)、限制型心肌病(RCM)、扩张型心肌病(DCM);基因DYS 可能会导致一个特异的表型(如DCM)。基因突变的外显性不同，而且表型经常与年龄相关。大部分的遗传性心肌病是常染色体显性遗传，少数家庭是常染色体隐性遗传、X 染色体相关的隐性和显性遗传及母系遗传。制定一个可以既适用于个体心肌病患者又可有利于研究的具体分类方法非常必要。大量临床心脏病、心脏移植、遗传学和心脏影像学专家提出了一个系统的命名，这个命名得到了世界心脏联盟(WHF)的肯定。这个推荐的分类是描述性的，并且比较灵活，可以进一步地更改和扩展。这个命名受到了TNM 肿瘤分级的启发并且在美国心脏病学会《JACC》杂志上发表［3］。

1 AHA 2006 年分类

2006 年，AHA 发表的科学文件重新将心肌病定义为一组异质性心肌疾病，表现为机械和电活动的障碍，通常会出现(非必须)不适当的心室肥厚或者扩大，这些形态学的差异与不同的致病基因突变相关。之前根据病因，被定义为原发性、特发性心肌病或继发于未知疾病心肌病的疾病中，很多病因目前已知，因此，这部分疾病不能再被划分为特发性心肌病的范畴［1］。2006 年AHA 的定义中，原发性心肌病仅指累及心脏的心肌病，并不是指1996 WHO-ISFC 定义的心肌障碍相关的心肌病。在AHA 分类中继发性心肌病包括继发于系统性疾病的心肌功能障碍。继发于冠心病、高血压、瓣膜病、慢性心脏疾病的心肌功能障碍并不被归入心肌病。WHF 专家组对2006 年AHA 组委会第一次尝试根据基因进行心肌病的分类表示赞同。

2 2008 年ESC 的分类

虽然ESC 也认同AHA 2006 的命名，认为有必要对其基因方面进行认知，但是ESC 的分类主要还是强调了疾病的表型是治疗心肌病的基础，并且心肌病的分类也主要根据疾病的表型［2］。ESC 专家成员小组强调之前一些所谓的原发性心肌病可能是一些心外疾病的表现，不能被认为是原发性心肌病。同理，一些所谓的继发性心肌病可能会包括主要累及心脏的疾病，ESC 也认为不应将其当作继发性心肌病。

在ESC 的分类中，心肌病被认为是心脏结构和功能障碍的心肌疾病。心肌病根据形态功能学进行分类，这能更好地应用于临床。心肌病包括DCM、HCM、RCM、致心律失常性右室心肌病和未命名的心肌病。这些类型又进一步分为家族遗传性和非家族遗传性两种类型。离子通道性疾病，被AHA 划分为原发性心肌病，在该分类中并未划入心肌病，因为离子通道的基因突变并没有引起形态学的改变。但是，与AHA的分类类似，继发于冠心病、高血压、瓣膜病或慢性心脏病引起的心肌功能障碍并不认为是心肌病。在2008 年ESC 的分类中，当家族成员有一位以上的成员患病被认为是家族性心肌病。散发性心肌病往往是散发的，致病基因是新发基因突变，为首次发生且家族成员中没有其他患者。

WHF 支持根据基因型和表型进行分类。在过去的10 年里，对心肌病基因学方面的认知日益增加，有至少60 个的疾病基因已经被确认或者被怀疑为候选基因。基因的异质性被确定，而且二代测序技术的出现可以进一步推动相关知识的进展。可想而知，虽然目前根据表型的诊断在临床上依然非常有用，但是对不同基因突变导致的心肌病进行预后的预测还远远不够，而且将心肌病根据不同的致病基因划分可以为疾病特异性研究打下基础。

3 心肌病表型-基因型对应分类的临床意义

目前心肌病主要的临床治疗(如植入式心脏复律除颤器)主要还是根据左室的功能(在DCM 中主要根据左室射血分数)［4］或者形态学(如在HCM 中根据最大左室厚度)标准［5］，而不是根据致病基因引起的疾病风险来判定。如肌钙蛋白所致的心肌病不容易导致左室明显增厚，但是可能会引起心律失常。同样的，核纤层蛋白病可能也不会导致严重的左室功能障碍，而首先表现为心律失常。另一方面，肌营养不良心肌病可能会导致左室明显的扩大和功能障碍，不过很少导致心律失常。这样的患者，可因为感冒或其他病情进行性恶化，需要密切的关注。

目前报道了大量的基因突变，从而出现了很多新的定义，导致心肌病的描述非常混乱，所以目前非常需要对命名进行更正。在这方面的分类中，心肌病是一种非继发于其他疾病的心脏结构和功能的障碍性疾病。在这个分类中，虽然传统的心肌病分类(如DCM、HCM)继续作为基本分类，但是基因型也会影响先证者和家人的临床诊断和治疗，同时也会影响随访计划。一旦发现了心肌病的相关致病基因，可进行家族成员的筛查以发现健康的突变携带者，这些携带者可能在今后出现相关的疾病表型。限制竞技性的运动和进行随访并早期给予药物治疗可以改变疾病的自然进程、减少疾病表型的进展和防止引起猝死的心律失常。发现遗传性疾病也可帮助内科医生避免使用一些有害药物。例如，核纤层蛋白病不能使用能够导致恶性高热的药物(琥珀酰丁二酸)或挥发性的麻醉药(氟烷、异氟烷)，这可能会导致肌营养不良。在遗传性心肌病骨骼肌可能受累的患者中，即使肌肉受累的指标为阴性，他汀类药物也应慎用。从长期来看，有呼吸链障碍的患者可能需要进行外科手术，但是麻醉药可能会影响代谢以及诱发不可预期的并发症。合并线粒体心肌病和癫痫的患者不应使用丙戊酸钠，因为其可能会导致脑假萎缩。终末阶段的心肌病患者行心脏移植时应考虑进行特异的诊断。男性的Danon 病和其他的合并症如智力障碍患者的心脏移植仍有争议。基因型诊断可以丰富国际数据库，有助于临床试验和研究新的治疗策略。

4 MOGE(S)命名系统

随着心肌疾病认知的逐步完善，更加支持对心肌病采用遗传分类(这也是AHA 和ESC 分类的最终目的)，专家建议对心肌病从5 个方面进行分类，包括形态功能特性(M)、累及的器官(O)、遗传模式(G)、明确的病因(包括详细的遗传学缺陷或其他疾病原因)(E)，按照ACC/AHA 分级(A～D)和NYHA 心功能Ⅰ～Ⅳ级进行功能状态分级(S)。功能状态的评估可由医生自行选择。这种针对5 个方面进行描述的分类为MOGE(S)分类［3］。形态功能特性(M)为疾病提供了表型的描述(MD是DCM、MH是HCM、MA是致右室心律失常性心肌病、MR是RCM、MLVNC是左室致密化不全)，描述一些重叠的表型(MD+R或者MH+D)非常容易表达，而且可以添加一些临床疾病特征，比如房室传导阻滞(AVB)、预激综合征(WPW)、epsilon 波(MD［AVB］、MH［WPW］、MA［ewave］)。

累及的器官(O)是指包括只累积心脏(OH)或者包括其他的器官或系统。心脏外的器官和系统受累可以描述器官或系统的代码，如骨骼肌(OH+M)、听觉系统(OH+A)、肾脏(OH+K)、神经系统(OH+N)、肝脏系统(OH+L)、肠胃系统(OH+G)、皮肤(OH+C)、眼科系统(OH+O)或者智力障碍(OH+MR)。累及其他的系统意味着是系统性疾病。健康的突变携带者可描述为(O0)，因为心脏尚未受累。

遗传模式(G)提供遗传的方式，包括常染色体显性遗传(GAD)、常染色体隐性遗传(GAR)、X 关联的隐性遗传(GXL)、X 关联的显性遗传(GXLD)或母系遗传(GM)。在基因筛查中强烈提示为X 连锁的遗传但不明确是显性还是隐性可以用GX 表示，当没有明确的基因检测结果时可以将其归到E。散发(GS)的病例是指非家族性疾病或者疾病只发生在一个家族成员中，而其他家族成员的信息不能获取。散发的符号也可以用于表示一些携带有新发突变的病例。GN提示无家族史，GU提示家族史不明确，G0提示没有进行调查家族史。

疾病描述中加入了病因注释(E)。例如，遗传学病因(EG)可用于描述疾病的致病基因，如HCM(EGMYH7［p.Arg403Glu］)或家族性淀粉样变(EA-TTR［p.Val122Ile］)等。病因学的描述如下:疾病基因检测为阴性的非携带者(EG-Neg)、确定的携带者(EG-OC)、或者确定的非携带者(EG-ONC)、携带有1 个以上的突变者(或者复杂的基因缺陷)，EG-C应包括所有的遗传信息。家族史提示为遗传性疾病但是基因检查没办法进行或者没有结果可以用EG-NA表示，筛查所有的家族性致病基因后基因阴性的患者可用EG-N表示，对于没有进行基因筛查的患者可用(EG-0)。以上所有突变的描述不能脱离表型。

另一方面，非遗传学方面的病因有病毒(V)，确定有具体的病毒，可描述为柯萨奇B3 病毒(CB3)、人类巨细胞病毒(HCMV)、血巨细胞病毒［EBV(EV-HCMV、EV-CB3或EV-EBV等)］。同样，非病毒感染性疾病如果能进一步明确感染源可描述为(EI)。当心肌炎可证实为心肌疾病所致可描述为(EM)，如果是结节病或非病毒性、非感染性巨细胞心肌炎时可描述为(EM-sarcoidosis)。自身免疫性病因，排除了遗传性和病毒性或中毒性病因后，特别是特殊病因影响到治疗时，无论是怀疑还是证实的，可分别描述为(EAI-S)或(EAI-P)。非遗传性淀粉样变性应描述kappa(EA-K)、lamda(EA-L)、血浆淀粉样蛋白A(EA-SAAA)或其他蛋白。中毒性心肌病内源性的如嗜铬细胞瘤相关的心肌病可描述为ET-嗜铬细胞瘤，药物引起的如氯喹描述为ET-氯喹。嗜酸性粒细胞Loeffler 心内膜下心肌炎按照病因为特发性或骨髓增殖性疾病的表现进行描述。

另外，心力衰竭阶段(S)可用ACC/AHA 分期(A～D)和NYHA 分级(Ⅰ～Ⅳ)来描述。例如，A 期和Ⅰ级可记录为(SA-Ⅰ)，C 期心功能Ⅱ级有症状的患者记录为(SC-Ⅱ)。在MOGE(S)命名系统内，离子通道病未包含在内，如果未来有需要的话可以将其纳入。

5 MOGE(S)命名在心肌病诊断中的应用

人们希望通过疾病表型(M)的临床和影像确定疾病的形态学改变(如DCM、HCM、左室致密化不全)和形态功能学改变(RCM、右室致密化不全)，另外通过描述受累的器官(O)情况，要求明确心脏是否为唯一受累的器官或者有其他的系统或器官亦受累。明确仅心脏受累，或者心脏是系统性疾病中的一个受累器官将为临床提供很多有用的信息。形态学和疾病累及器官的描述可为疾病的初步诊断提供线索。比如，MHOH+SM+MR提示与Danon 或线粒体相关的HCM;其他的相关信息，如MH［WPW］OH，提示患者携带有PRKAG2 基因突变。DCM 也可以从中获取同样的线索MD［AVB］OH。

5.1 举例说明(见图1、表1)

图1 HCM 的家系图

表1 HCM 家系成员的MOGE(S)命名

5.2 HCM 家系中MOGE(S)的应用

MOGE(S)系统可全面地在HCM 家系中体现必要的临床和遗传信息，包括复杂的遗传信息。家系图可表示家族成员中患病情况及其携带的基因突变的情况。表1 是一个MOGE(S)系统的应用，体现出了一个家系不同代人的临床表现和遗传学特点。HCM 是一个常染色体显性遗传的疾病，但在这个家系中共发现了3 个突变，所有的患者都携带了MYH7 p.R663H突变，其他的突变可能会导致患者的表型加重，但其是否致病并不明确。在一个明确的常染色体显性遗传的家系中，突变型和表型分离的分析是很有必要，以避免把携带不明确的基因变异患者当作潜在的患者，并根据结果提供一个正确的产前干预。HCM 的发病率比较高(1∶500)，有一个以上突变的家系并不少见，因此，寄期望于二代测序，能够更有效地对肥厚性系疾病患者一些少见的致病基因进行同时测序。

6 总结

MOGE(S)系统提出了根据5 个方面对心肌病命名，包括形态功能特性(M)、累及的器官(O)、遗传模式(G)、明确的病因(包括遗传学或其他的疾病原因)(E)，按照ACC/AHA 分期和NYHA 心功能Ⅰ～Ⅳ级进行功能状态分级(S)。功能状态的评估可由医生自行选择。

虽然该命名的应用可以完整地描述该疾病，表达出心肌病类型、患者和家族成员的基本信息，当需要的时候还可以附加家系图。但是整个命名比较复杂，以前的命名可能会继续作为常规命名，目前提出的命名方法并不会完全代替对形态学的描述。心肌扩张描述为DCM，但是完整的描述应为MOGE(S)。事实上，AHA 建议基因型取代对表型的描述，但是ESC 却反对，而MOGE(S)命名较为折中。例如，MOGE(S)命名MD［AVB］OHGADEG-LMNA［p.Arg190Trp］可对DCM 的患者进行较为完整的描述。MOGE(S)的专家组建立了一个网站(http://moges.biomeris.com)可方便临床的使用，对心肌病进行完整的描述和分类。

专家期待这种命名方式进一步修改，使其更加完善和易于使用。使我们在心肌病的诊断和治疗中，对疾病有更深刻的理解，有利于医生之间的交流，促进多中心、多民族的注册研究，提高心肌病的诊断与治疗水平。

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