三维（二阶）算法在液相色谱分析中的应用

张 进， 彭黔荣 ， 徐龙泉， 杨 敏* ， 吴艾璟， 叶世著

（1. 贵州大学化学与化工学院，贵州 贵阳550025；2. 贵州中烟工业有限责任公司技术中心，贵州 贵阳550009）

液相色谱是上世纪初由俄国植物学家Tswett提出的一类以液体作流动相的色谱（分离分析）技术。一般而言，它具有分离效率高、选择性好、检测灵敏度高、不受试样挥发性和热稳定性限制等优点。当目标组分色谱峰出现重叠时，传统方法是通过优化色谱条件以改善色谱峰的分离情况，或者直接使用“垂线法”、“切线法”或“三角形法”对色谱峰进行切割计算峰面积。色谱条件优化包括固定相、流动相、柱温、洗脱顺序优化，样品前处理，甚至化学衍生等方法。然而，在色谱条件优化过程中，分析时间、峰容量和稀释效应之间相互联系又相互制约，单纯优化某一条件往往顾此失彼［1］。通过几何方法对重叠峰进行分割操作简单、应用范围广。然而Folley［2］研究表明，当同时存在色谱峰重叠和峰形畸变时，使用“垂线法”计算色谱峰面积和峰高的误差分别达到200% 和80%；而仅存在拖尾峰时，使用几何分割所产生的测量误差也超过50%。应用多维化学计量学算法，不仅能够在背景和未知干扰存在的情况下对目标组分准确定量，而且能够替代部分色谱条件优化，作为一种“软分离模式”准确定量不能完全分离的色谱峰［3-8］。化学计量学算法在液相色谱分析中的应用日趋广泛，就所有分析方法而言，截至2012 年，化学计量学算法在色谱方面的应用比例已超过10%［8］。

所谓“三维色谱”数据是由多个二维色谱数据在某一方向上叠加组合而成，过去几十年内二维色谱迅速发展缘起于制造业的不断发展和成熟，包括多通道检测器和接口技术［9］。二维液相色谱从本质上区分可以分为:1）标量（单通道）检测器与二维色谱的组合，例如:全二维液相色谱（LC ×LC）；2）矢量（多通道）检测器与一维色谱的组合，例如:HPLC-FLD／FSFD（荧光检测）、HPLC-DAD（二极管阵列检测）、LC-MS、LC-NMR。前者产生的三维谱图中两个维度都是保留时间（样品×保留时间×保留时间），而后者产生的谱图中只有一个维度是保留时间（样品×检测器通道×保留时间）。理想情况（仪器的响应为各组分响应的线性叠加；没有峰形畸变、保留时间漂移和背景噪声）下，三维色谱矩阵Xijk可以分解出3 个具有明确物理意义的子矩阵，如式（1）:

其中N 为体系总组分，I 是洗脱时间数据点，J 为洗脱时间数据点（或矢量检测器通道数），K 为样本总数，xijk是三维色谱响应X（I×J×K）的元素；ain、bjn和ckn分别为I×N、J×N 和K ×N 的相对色谱矩阵、相对光谱矩阵（或其他矢量检测器的相对矩阵）和相对浓度矩阵，eijk为三维残差阵的元素。若色谱数据能够分解为3 个具有物理意义的子矩阵，该数据为“三线性数据”［10-12］，反之则为“非三线性数据”。

根据算法本身对非三线性数据的适应程度，三维（二阶）算法可分为适应三线性数据的算法和适应非三线性数据的算法，由于背景、干扰、噪声等干扰因素的存在［11］，三维色谱通常不能完全符合三线性模型，因此在算法选择上一般具有两种选择:1）背景消除、色谱峰对齐＋适应三线性数据算法；2）适应非三线性数据算法。本文综述了近10 年来国内外“三线性算法”和“非三线性算法”在复杂体系液相色谱分析中的应用。

1 三线性算法及其应用（包含辅助算法）

目前，适应三线性色谱数据的算法已有数十种之多，包括直接三线性分解（DTLD）［13］、平行因子分析（PARAFAC）［14］、广义秩消因子分析（GRAM）［15］、双线性最小二乘／残差双线性化（BLLS／RBL）［16］等。以PARAFAC 为例，使用HPLC-DAD 数据建模的过程见图1［17］。此类算法要求色谱数据符合三线性模型，通常伴随背景扣除、噪声消除以及保留时间对齐等辅助算法一起使用。

图1 HPLC-DAD 数据使用PARAFAC 建模［17］Fig.1 Model processed by PARAFAC with HPLC-DAD dataset［17］

1.1 背景扣除和噪声消除

背景在某种程度上破坏了数据的线性结构，导致定量分析产生误差［18］，甚至导致某些三线性算法无法进行。邵学广等［19］通过重新推导窗口因子分析（WFA）算法，将原始噪声消除步骤加入考虑范围，提出了改进的WFA 算法，以克服噪声和峰形畸变引起的干扰，并通过Guass 函数模拟具有不同信噪比的HPLC-DAD 数据，对比发现改进后的WFA 比未做改进的WFA 应变噪声的能力更强，还原的色谱和光谱图都非常接近未加入噪声时的原始谱图。

光谱正交投影（OSSP）是利用原始信号及其投影与背景矢量的线性关系拟合出背景矢量，进而消除背景信号干扰的方法。于永杰等［18］通过HPLCDAD 对自来水中11 种抗生素进行测定，经OSSP拟合出光谱背景，结合PARAFAC 建模预测，结果显示，经过背景扣除后所有待测组分预测结果的准确度均有显著提高，尤其是预测效果较差的灭滴灵（其质量浓度为0.41 ～2.07 μg／mL）的回收率由100.0% ±13.5%提升至102.8% ±3.3%；培氟沙星（其质量浓度为0.40 ～1.98 μg／mL）由120.0% ±14.2%提升至106.3% ±3.9%。

1.2 色谱峰对齐（保留时间漂移校正）

进样误差、样品污染以及系统不稳定都会引起保留时间漂移。对于传统色谱定量方法，在不影响色谱峰识别的情况下，保留时间的漂移对结果的准确性影响不大；而使用三维（二阶）算法对三维色谱进行预测时，保留时间的偏移却带来极大的非线性干扰，常导致定量误差增大甚至算法失灵。通过合适的算法补偿保留时间漂移带来的干扰的过程大致可概括为:设定一个参照图谱，基于光谱特性或色谱峰特性给保留时间缩放一个特定值后与标准图谱对齐［20］。

秩校准（RA）［21，22］算法实质是基于多维色谱数据集增广矩阵的主成分分析（PCA），根据色谱峰保留时间漂移时增广矩阵秩增加的原理，最小化保留时间漂移带来的影响，通过GRAM 对分离度为0.2的模拟色谱峰进行解析，经过三维色谱保留时间对齐，平均相对误差由未校准的39% 减小为4%。Bortolato 等［23］通过HPLC-FLD 对多种稠环芳烃进行等度洗脱，对比RA 和PARAFAC 两种方案对色谱保留时间的对齐效果，发现RA 对同样的体系可能产生两种最优对齐方案，而有限制的PARAFAC则计算出一种最优对齐方案，通过PARAFAC、展开偏最小二乘-残差双线性化（U-PLS-RBL）以及N 维偏最小二乘-残差双线性化（N-PLS-RBL）对保留时间对齐后的色谱数据集合建模，对BbF（苯并［b］荧蒽）预测均方根误差分别为2.4、1.9 和2.0 ng／mL，对BkF（苯并［k］荧蒽）预测均方根误差分别为0.7、0.5 和0.5 ng／mL。

相关性优化偏移（COW）算法主要应用于色谱与MS 联用时的色谱峰对齐［24］。该方法将色谱图划分为N 等分，根据色谱峰的相似程度建立调整矩阵，将所有色谱图以此进行线性缩放以校准保留时间漂移。传统COW 算法是将色谱分析的全部谱图作为矫正谱图进行线性缩放，这样常导致谱图中间位置的峰形变异。Bylund 等［25］使用LC-MS 对不同存储环境下保存的5 种缩氨酸水溶液进行测定，利用COW 将具有不同程度保留时间漂移的三维色谱进行对齐，取5 个色谱分析的基峰色谱图（BPC，base peak chromatogram）进行主成分分析，结果代表缩氨酸色谱峰总面积方差的第一主成分得分由未进行保留时间偏移对齐的48.4% 提升为96.6%，绘制得分图（score plot）的前两个主成分之和由70% 提升至98.4%。

动态时间偏移（DTW）［26］、变量惩罚动态时间偏移（VPdtw）［27］、参数时间规整（PTW）［28］、迭代目标转换因子分析（ITTFA）等都已应用于三维色谱的保留时间漂移对齐。另外，区间相关优化漂移算法（icoshift）［29］、微分进化对齐（alignDE）［30］等广泛应用于一维色谱的保留时间对齐的算法也逐渐向二维色谱方面发展［31-33］。

液相色谱分析的保留时间常在数分钟到几十分钟不等，如果对所有待测物都使用全部保留时间数据解析，不仅会引入不必要的干扰，而且浪费时间和资源，因此保留时间和光谱范围的优选也是三维校正走向轻量化的必要步骤。张婕［34］使用HPLCFLD 对7 种有害酚类物质进行检测，使用偏最小二乘（PLS）算法对局部三维数据建模，在对甲酚和间甲酚色谱峰完全重叠的情况下，两种物质的预测回收率均达到98.8% ～110.4%和92.4% ～115.4%。

2 非三线性算法及其应用

当使用三线性算法预测误差过大时就要考虑另一类算法——非三线性算法。具有代表性的有交替三线性分解（ATLD）及其变体［35］、平行因子分析2（PARAFAC2）［36］、U-PLS-RBL［37］、N-PLS-RBL［38］和多维曲线分辨-偏最小二乘（MCR-ALS）［39］等。以MCR-ALS 为例，使用HPLC-DAD 数据进行建模的过程如图2［17］所示。

图2 HPLC-DAD 数据使用MCR-ALS 建模［17］Fig.2 Model processed by MCR-ALS with HPLC-DAD dataset［17］

2.1 非三线性算法用于LC-DAD 分析

DAD 具有灵敏度高、噪声低、线性范围宽、抗干扰能力强、可以方便获取任意时间点的光谱图等优点，在液相色谱分析中应用最为广泛。孙剑奇等［40］使用HPLC-DAD 对同时含有邻苯二酚、间苯二酚和对苯二酚标准样品的水溶液进行测定，利用ATLD 对3 种待测物的色谱图进行解析，预测回收率和检出限分别为100.1% ±1.0% 和9.12 ×10-5g／L、99.4% ± 1.4% 和1.15 × 10-4g／L、100.5% ±1.7%和1.24 ×10-5g／L。陆剑忠等［41］使用HPLCDAD 对二甲基苯酚（DMP）5 种同系物水溶液进行测定，结合选取较佳保留时间及较佳光谱波长范围的办法，利用ATLD 进行分辨解析，在仅出现两个重叠色谱峰的情况下，5 种二甲基苯酚的预测回收率都在93.9% ～107.4%之间，且在2，6-DMP 和2，3-DMP 的分离度（R）不足0.01 情况下，2，6-DMP的回收率仍在97.6% ～103.3%之间。

当待测物浓度过低或者样品成分复杂时，预浓缩、除杂质的过程可以显著提高数据信息的质量。Comas 等［42］通过固相萃取（SPE）富集自来水和河水中的杀虫剂以及酚类物质（1.09 ～68.65 μg／L），比较GRAM、PARAFAC 和MCR-ALS 对HPLCDAD 采集的三维色谱数据建模解析的结果表明，由于黄腐植酸造成了大范围的背景漂移，不经过背景扣除，GRAM 和PARAFAC 都具有较大的相对标准偏差（RSD ＝34%）；经过背景扣除，GRAM、PARAFAC 和MCR-ALS 的预测结果均有显著提升（RSD ＝3%）；与传统的色谱峰面积定量结果（RSD＝13%）比较，MCR-ALS 建模预测的结果也更加准确。Maggio 等［43］对河水中11 种杀虫剂进行了定量分析，通过MCR-ALS 对HPLC-DAD 采集的三维数据进行建模，在6 种物质色谱峰互相重叠的情况下各物质的检出限依然达到0.1 ～2 μg／mL；使用SPE对样品预处理后再用色谱数据建模，检出限降低至5 ng／mL。Vosough 等［44］通过HPLC-DAD 分析开心果提取液中4 种黄曲霉素（Af-B1、Af-B2、Af-G1和Af-G2），对样品进行SPE 和液-液萃取（LLE）后，使用PARAFAC2 对背景扣除后的LC-DAD 数据解析，4 种黄曲霉素的检出限分别为2.12、1.24、2.26 和2.63 μg／kg，在5 个样品中的预测回收率均分别为67.4% ～114.5%、76.3% ～106.9%、96.1% ～112.8% 和64.7% ～109.6%。棉叶膏桐是一种在非洲和南美洲应用很广泛的药用植物，Pilon 等［45］通过HPLCDAD 对其有效成分——碳苷黄酮类物质进行洗脱，尽管这几种物质的光谱相似，色谱峰也有大量重叠，但采用MCR-ALS 依然能够解析出重叠部分纯物质的色谱和光谱图，并在相同色谱条件下用高效液相色谱-电喷雾／四极杆-飞行时间串联质谱（HPLCESI／QTOF MS／MS）验证了实验结果的可靠性。

2.2 非三线性算法用于LC-FLD／FSFD 分析

FLD／FSFD 只对荧光物质有响应，检出限可达10 ～12 μg／mL，适合于稠环芳烃以及荧光物质的检测。然而使用三维（二阶）算法对HPLC-FLD／FSFD数据进行解析的实验相对较少［8］。HPLC-FLD 采集三维数据时通常固定激发波长或发射波长中的一种，另一种以特定步长扫描样品获得响应矩阵。Bortolato 等［46］通过HPLC-FSFD 对水和橄榄油中的稠环芳烃进行测定，水样（自来水、矿泉水以及地下水）中稠环芳烃的质量浓度为5.6 × 10-3～0.8 ng／mL，橄榄油中稠环芳烃的质量浓度为0.13 ～19.5 ng／mL，将激发波长固定在300 nm，发射波长从340 至580 nm 间隔2 nm，以2.7 s 为步长采集0～7.2 min 的光谱数据，选择用PARAFAC2 与MCR-ALS 对采集数据建模，通过对比两种方法对同一稠环芳烃预测回收率的椭圆置信区间，发现MCR-ALS 的预测精度和准确度都明显高于PARAFAC2；MCR-ALS 对自来水中稠环芳烃的预测回收率为92% ～106%、矿泉水为83% ～132%、地下水为71% ～122%、橄榄油为70% ～114%。Canada-Canada 等［47］通过HPLC-FSFD 对水溶液和尿液中的4 种氟喹诺酮进行测定，对比采用几何分割的色谱峰面积定量方法和应用三维（二阶）算法（PARAFAC、N-PLS 以及MCR-ALS）解析预测，结果显示传统色谱峰面积定量方法的检出限仅为20～40 ng／mL，相对误差为3% ～8%；而使用三维（二阶）算法对色谱数据处理后检出限降低为2 ～8 ng／mL，相对误差降低为1% ～5%。

2.3 非三线性算法用于LC-MS 分析

LC-MS 方法结合了LC 超高的分离效能与MS超强的组分鉴定能力［48］，是一种分离分析复杂有机混合物的有效手段，已广泛应用于药代动力学和蛋白质组学的研究。Lima 等［49］使用超高效液相色谱-质谱联用法（UPLC-MS）检测胰腺癌细胞株有机磷试剂（CPF）提取物，利用MCR-ALS 对采集的三维色谱数据进行解析，还原出各种纯物质的色谱和质谱图。然而，MS 数据的稀疏特性有时需要一种更有针对性算法将信号和背景分离开，以提升质谱信息的质量。张树荣等［50］提出了一种具有非负约束的ATLD（NNATLD）算法应用于LC-MS 多样本测定数据的分辨及数学分离。该算法较经典的双线性分解MCR 更能适应MS 数据的稀疏特性，产生的质谱图能更好地符合定性的客观要求。

通过将各类算法集成起来统一调用，既避免了非专业人员编写代码执行效率低、可读性差的问题，也为后续更复杂算法的产生提供了统一的接口。图形化界面化学计量学软件［51，52］的开发，为分析工作者从繁重的代码编写和调试中解脱出来，极大促进了多维算法的推广和应用。

2.4 非三线性算法用于LC×LC 分析

LC×LC 是将第一维的馏分全部或以相同的比例依次切割进入第二维进行分离分析，具有分离能力高、选择性好、分析时间短、分析灵敏度高、峰容量大等优势［53，54］，因此在一维色谱无法完全分离时往往考虑二维色谱。二维液相色谱分析时同样面临保留时间漂移的问题，同时两个维度上保留时间的同时对齐也不同于一维色谱的对齐。Fraga 等［55］提出了一种交替的RA 方法对LC×LC-UV 保留时间对齐，利用GRAM 和PARAFAC 分别对含有干扰物的苯甲酸（50.0 ppm）、尿嘧啶（5.00 ppm）和反丁烯二酸（2.50 ppm）进行解析预测，RSD 分别为9.9%和4.1%、66%和21%、74% 和12%。然而分析工作者更倾向于高阶色谱拓展，并且接口技术发展亦是限制LC×LC 应用的瓶颈，因此关于LC ×LC 的三维（二阶）算法应用并不多见。

3 三维（二阶）算法的应用汇总

三维（二阶）算法的应用多见于食品、环保、医药等领域，所用仪器也以HPLC-DAD 为主；近几年应用于HPLC-FLD／FSFD 的实例逐渐增多，原因是荧光检测器仅对荧光物质有响应，可以避免部分无关组分的干扰；LC-MS 的组合形式是分离和定性方法的互补，改善了相似物质光谱差异太小情况下的分析效果，然而由于质谱矩阵稀疏特性，部分算法不能很好地适应这类体系。样品前处理过程具有除杂质和富集的作用，对数据预测精度和准确度均有提升；数据的前处理（辅助算法）可以提高检测数据的信噪比、消除背景和噪声、改善数据的线性结构，与样品前处理联用，可以起到互相促进、互相补充的作用。三维（二阶）算法多有变体，其适应范围和校正效果也各有差异，因此灵活联用各种样品前处理、辅助算法和校正算法对提高分析结果的准确性至关重要。表1 汇总了本文列举的近10 年国内外关于三维（二阶）算法与液相色谱分析及样品预处理方法联用的应用实例。

表1 近10 年国内外关于三维（二阶）算法在液相色谱中的应用Table 1 Foreign and domestic applications of three-way data analysis （second-order tensor decomposition）algorithms in analysis of liquid chromatographic analysis in last decade

表1 （续）Table 1 （Continued）

4 展望

液相色谱发展至今已有50 多年的历史，其分离效能的提升已经随着各种先进设备的发展和其他优化条件探索趋于平稳，而与化学计量学的“软分离”方法结合则方兴未艾，展现出新生事物巨大的发展潜力:不仅对设备要求有所缓和，更能提高分析效率，节省冗余操作时间，提升液相色谱分析的精度和灵敏度。我国利用化学计量学算法对复杂体系进行解析始于湖南大学，提出了收敛速度更快、资源节约的ATLD 算法及针对不同分析体系的变体，为我国分析仪器质量的提升和智能化开辟了先河。然而，对比国内外三维（二阶）算法在液相色谱分析中的应用不难发现，我国目前对各种算法的把握程度稍显不足，应用范围单一（少有对复杂体系综合性的应用，更侧重于介绍某算法对标准品的色谱检测能力的提升），横向间的比对和品质因子的参考也略显不足，对各种样品前处理、噪声消除、背景扣除和保留时间漂移消除等有可能提高预测结果准确性的方法研究不多。

当前分析仪器朝“大数据”方向发展的趋势越来越明显，发展和完善这些数学方法，尤其是三维、四维甚至多维算法是充分利用挖掘有效信息的关键部分，通过这种“软分离模式”与“硬件提升”相结合，必将推动色谱分析乃至其他分析方法走向智能化，解决生产、生活实际问题，取得更多创新性成果。

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