西格列汀联合胰岛素泵强化治疗初发2型糖尿病的临床观察

杨传梅　费大东　刘玉苓　王晓梅　王婷婷　吕霄

【摘要】 目的 观察西格列汀联合胰岛素泵强化治疗初发2型糖尿病的临床疗效。方法 60例初发2型糖尿病患者随机分为两组， A组（28例）：胰岛素泵强化治疗；B组（32例）：西格列汀+胰岛素泵强化治疗。治疗为期4周， 治疗前和治疗持续4周停泵3 d后均行馒头餐-胰岛素-C肽释放试验， 于0、30、120 min分别检测血糖（GLU）、胰岛旨（INS）、C肽（CP）， 比较治疗前后GLU、甘油三脂（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）、INS、CP、HbA1c、ΔI30/ΔG30、HOMA-IR、120 min CP-0 min CP、白蛋白/肌酐比值（ACR）等指标的变化。结果 ①经4周强化治疗后， 两组各时间点（0、30、120 min）血糖和HbA1c较治疗前显著下降（P<0.01）， TG、尿ACR水平显著降低（P<0.05）， 同时ΔI30/ΔG30、HOMA-IR、ΔCP明显改善（P<0.01）。②与治疗前比较， 治疗后两组30 min 及120 min INS均增加， 差异具有统计学意义 （P<0.05）。治疗后两组各时间点C肽均明显上升， 差异有统计学意义（P<0.05）。③与治疗后A组比较， 治疗后B组120 min血糖下降更为明显（P<0.05）， 120 min INS、120 min CP及ΔCP水平均显著增加（P<0.05）， ΔI30/ΔG30、HOMA-IR改善更明显（P<0.05）。结论 西格列汀联合胰岛素泵强化治疗在降低餐后血糖水平， 改善胰岛素早相分泌及胰岛素抵抗方面可能更优于单纯胰岛素泵强化治疗， 同时可改善早期糖尿病肾病。

【关键词】 西格列汀；胰岛素泵；初发2型糖尿病；胰岛β细胞功能

糖尿病是由遗传和环境因素共同作用引起的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病 。本研究选取本院内分泌科住院的部分初发2型糖尿病患者， 旨在观察西格列汀联合胰岛素泵强化治疗的临床疗效， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 收集2012年9月～2013年9月在本院内分泌科住院的60例初发2型糖尿病患者， 其中男31例， 女29例， 年龄24～56岁， 平均年龄（45.98±9.75）岁。随机分为两组， A组28例：采用胰岛素泵强化治疗， B组32例：采用西格列汀+胰岛素泵强化治疗。纳入标准：糖尿病诊断符合1999年WHO标准 、HbA1c≥9.0%（门诊资料获得）；排除标准：1型糖尿病、继发糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病酮症、应激状态、感染、高血压、近期服用过降糖降脂药、肝肾功异常等患者。

1. 2 方法 所有受试者入院后即进行糖尿病知识宣教， 禁食10～12 h后， 第2天晨起除去鞋袜帽穿贴身衣物测量身高、体重， 计算出体质量指数（BMI）， 留尿测定尿ACR（尿白蛋白采用碱性苦味酸法， 尿肌酐采用比浊散射法）， 抽血检测GLU（葡萄糖氧化酶法）、INS（化学发光法）、CP（化学发光法）、TG（GPO-PAP法）、TC（CHOP-PAP法）、LDL-C（直接法）， 然后行馒头餐-胰岛素-C肽释放试验， 进食100 g馒头后抽血2次（30、120 min）分别检测血糖、胰岛素、C肽。试验结束即予A组：胰岛素泵强化治疗（美敦力712胰岛素泵；诺和锐， 诺和诺德公司）， B组：西格列汀（100 mg， q.d.， 默沙东公司）+胰岛素泵强化治疗， 统一使用科内配置的罗氏牌血糖仪监测血糖， 血糖控制目标：FPG 4.4～6.0 mmol/L， 2 h PG 4.4～ 8.0 mmol/L， 根据血糖水平调整胰岛素用量， 治疗持续4周， 期间配合饮食、运动治疗， 不加用其他降糖或降脂药。停泵3 d后再次行馒头餐-胰岛素-C肽释放试验， 测定血糖、胰岛素、C肽水平（0、30、120 min）， 同时复查HbA1c、尿ACR、血脂， 计算治疗前后HOMA-IR=（空腹血糖×空腹胰岛素）/22.5、ΔI30/ΔG30=（30 min INS-0 min INS）/（30 min GLU-0 min GLU）、ΔCP[1]。

1. 3 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件进行统计分析。以K-S检验和Levene方法分别检测各组计量资料的正态性和方差齐性， 计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组治疗前后相关生化指标比较 较治疗前， 治疗后A组BMI增加， 差异具有统计学意义 （P<0.05）， B组BMI无明显变化， 差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组HbA1c较治疗前显著下降差异有统计学意义（P<0.01）， TG、尿ACR水平亦较治疗前下降差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后两组间HbA1c、TG、TC、LDL-C， 差异无统计学意义（P>0.05）， B组治疗后尿ACR水平低于A组差异无统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 两组治疗前后及组间各时间点GLU、INS、CP的变化 治疗后两组患者各时间点 GLU、CP均较治疗前明显下降， 有统计学意义（P<0.01）， 治疗后B组120 min GLU、CP较A 组下降明显差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后两组0 min INS与治疗前， 差异无统计学意义（P>0.05）， 治疗后两组30 min及120 min INS均较治疗前增加， 差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后B组120 min INS水平显著高于A组， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2. 3 两组治疗前后及组间ΔI30/ΔG30、HOMA-IR、ΔCP的变化 与治疗前比较， 两组治疗后的ΔI30/ΔG30、ΔCP均显著上升， HOMA-IR水平下降， 差异有统计学意义（P<0.01）。治疗后B组ΔI30/ΔG30及ΔCP水平高于A组， B组HOMA-IR水平低于A组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。endprint

3 讨论

UKPDS研究显示， 初发2型糖尿病患者胰岛β细胞功能只剩下正常人的50%， 其后以每年4%～5%的速度下降。随着2型糖尿病病程的延长， β细胞功能会进行性恶化。因此， 2型糖尿病患者完善的降糖治疗不仅针对降低血糖本身， 还应兼顾胰岛β细胞功能的改善。DPP-4抑制剂在降低血糖的同时， 不增加患者体重， 具有恢复胰岛β细胞的功能。本研究发现与单纯胰岛素泵治疗比较， 西格列汀联合胰岛素泵在降低餐后GLU、提升INS、CP、ΔCP水平方面更为明显， ΔI30/ΔG30也显著上升， 提示西格列汀可增加内源性INS及CP释放， 进而降低血糖， 可能通过葡萄糖依赖方式刺激胰岛β细胞释放胰岛素， 同时抑制α细胞释放胰高血糖素发挥降糖作用[2]。

国外学者研究发现肠促胰岛素可作用于中枢神经系统， 使人产生饱腹感、食欲下降， 抑制胃肠道蠕动和胃液分泌， 延缓胃排空， 从而减轻体重[3]。本研究发现西格列汀联合胰岛素泵强化治疗组患者体重前后无明显变化， 不排除与治疗时间较短有关， 有待于长期随访观察。

本研究还发现西格列汀联合胰岛素泵强化治疗组在降低尿ACR水平方面优于单纯胰岛素泵强化治疗组， 一方面可能与血糖水平下降减轻对血管内皮细胞的损伤有关， 另一方面GLP-1水平增加， 可抑制血管内皮细胞炎症反应， GLP-1有不依赖体重降低的降压作用。

本研究证实了西格列汀联合胰岛素泵强化治疗可重塑初发2型糖尿病患者的胰岛素早相分泌， 从而有效的控制血糖， 减轻胰岛素抵抗， 改善胰岛β细胞功能， 不增加体重， 有利于长期的代谢控制， 以延缓糖尿病及其并发症的发生、发展。

参考文献

[1] Zhao Y， Yang L， Xiang Y， et al.Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains β-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults： one year prospective study.J Clin Endocrinol Metab， 2014， 99（5）：876-880.

[2] Herman GA， Bergman A， Stevens C， et al.Effect of single oral doses of sitagliptin， a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor， on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab， 2006 ， 91（11）：4612-4619.

[3] Nauck MA.Unraveling the science of incretin biology. Am J Med， 2009， 122（6 Suppl）：S3-S10.

[收稿日期：2014-10-08]endprint

3 讨论

UKPDS研究显示， 初发2型糖尿病患者胰岛β细胞功能只剩下正常人的50%， 其后以每年4%～5%的速度下降。随着2型糖尿病病程的延长， β细胞功能会进行性恶化。因此， 2型糖尿病患者完善的降糖治疗不仅针对降低血糖本身， 还应兼顾胰岛β细胞功能的改善。DPP-4抑制剂在降低血糖的同时， 不增加患者体重， 具有恢复胰岛β细胞的功能。本研究发现与单纯胰岛素泵治疗比较， 西格列汀联合胰岛素泵在降低餐后GLU、提升INS、CP、ΔCP水平方面更为明显， ΔI30/ΔG30也显著上升， 提示西格列汀可增加内源性INS及CP释放， 进而降低血糖， 可能通过葡萄糖依赖方式刺激胰岛β细胞释放胰岛素， 同时抑制α细胞释放胰高血糖素发挥降糖作用[2]。

国外学者研究发现肠促胰岛素可作用于中枢神经系统， 使人产生饱腹感、食欲下降， 抑制胃肠道蠕动和胃液分泌， 延缓胃排空， 从而减轻体重[3]。本研究发现西格列汀联合胰岛素泵强化治疗组患者体重前后无明显变化， 不排除与治疗时间较短有关， 有待于长期随访观察。

本研究还发现西格列汀联合胰岛素泵强化治疗组在降低尿ACR水平方面优于单纯胰岛素泵强化治疗组， 一方面可能与血糖水平下降减轻对血管内皮细胞的损伤有关， 另一方面GLP-1水平增加， 可抑制血管内皮细胞炎症反应， GLP-1有不依赖体重降低的降压作用。

本研究证实了西格列汀联合胰岛素泵强化治疗可重塑初发2型糖尿病患者的胰岛素早相分泌， 从而有效的控制血糖， 减轻胰岛素抵抗， 改善胰岛β细胞功能， 不增加体重， 有利于长期的代谢控制， 以延缓糖尿病及其并发症的发生、发展。

参考文献

[1] Zhao Y， Yang L， Xiang Y， et al.Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains β-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults： one year prospective study.J Clin Endocrinol Metab， 2014， 99（5）：876-880.

[2] Herman GA， Bergman A， Stevens C， et al.Effect of single oral doses of sitagliptin， a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor， on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab， 2006 ， 91（11）：4612-4619.

[3] Nauck MA.Unraveling the science of incretin biology. Am J Med， 2009， 122（6 Suppl）：S3-S10.

[收稿日期：2014-10-08]endprint

3 讨论

UKPDS研究显示， 初发2型糖尿病患者胰岛β细胞功能只剩下正常人的50%， 其后以每年4%～5%的速度下降。随着2型糖尿病病程的延长， β细胞功能会进行性恶化。因此， 2型糖尿病患者完善的降糖治疗不仅针对降低血糖本身， 还应兼顾胰岛β细胞功能的改善。DPP-4抑制剂在降低血糖的同时， 不增加患者体重， 具有恢复胰岛β细胞的功能。本研究发现与单纯胰岛素泵治疗比较， 西格列汀联合胰岛素泵在降低餐后GLU、提升INS、CP、ΔCP水平方面更为明显， ΔI30/ΔG30也显著上升， 提示西格列汀可增加内源性INS及CP释放， 进而降低血糖， 可能通过葡萄糖依赖方式刺激胰岛β细胞释放胰岛素， 同时抑制α细胞释放胰高血糖素发挥降糖作用[2]。

国外学者研究发现肠促胰岛素可作用于中枢神经系统， 使人产生饱腹感、食欲下降， 抑制胃肠道蠕动和胃液分泌， 延缓胃排空， 从而减轻体重[3]。本研究发现西格列汀联合胰岛素泵强化治疗组患者体重前后无明显变化， 不排除与治疗时间较短有关， 有待于长期随访观察。

本研究还发现西格列汀联合胰岛素泵强化治疗组在降低尿ACR水平方面优于单纯胰岛素泵强化治疗组， 一方面可能与血糖水平下降减轻对血管内皮细胞的损伤有关， 另一方面GLP-1水平增加， 可抑制血管内皮细胞炎症反应， GLP-1有不依赖体重降低的降压作用。

本研究证实了西格列汀联合胰岛素泵强化治疗可重塑初发2型糖尿病患者的胰岛素早相分泌， 从而有效的控制血糖， 减轻胰岛素抵抗， 改善胰岛β细胞功能， 不增加体重， 有利于长期的代谢控制， 以延缓糖尿病及其并发症的发生、发展。

参考文献

[1] Zhao Y， Yang L， Xiang Y， et al.Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains β-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults： one year prospective study.J Clin Endocrinol Metab， 2014， 99（5）：876-880.

[2] Herman GA， Bergman A， Stevens C， et al.Effect of single oral doses of sitagliptin， a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor， on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab， 2006 ， 91（11）：4612-4619.

[3] Nauck MA.Unraveling the science of incretin biology. Am J Med， 2009， 122（6 Suppl）：S3-S10.

[收稿日期：2014-10-08]endprint