单磷酸阿糖腺苷治疗宫颈上皮内瘤变3级患者行冷刀锥切术后高危型人乳头瘤病毒持续感染疗效观察

位静波，黄冬梅，孙欣欣

郑州大学第二附属医院妇产科 郑州450014

#通讯作者，女，1963年11月生，本科，主任医师，研究方向:妇科肿瘤，E-mail:hdm@zzu.edu.cn

现已发现高危型人乳头瘤病毒(high risk human papilloma virus，HR-HPV)的生殖道持续感染与宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)的发生密切相关［1］。宫颈保守手术虽然起到了部分“治病即治毒”的效果，但术后1 a 仍有近20%的患者面临HR-HPV 的持续感染［2］。近几年的国内外研究［3-5］结果均显示术后HR-HPV 持续感染患者是复发的高危人群，并且病毒载量越高、病毒清除时间越长，病变的持续存在率、复发率越高，所以有效清除HR-HPV 持续感染是预防CIN 发生发展的关键。由于目前临床上并没有公认的治疗HPV 感染的特效药，所以多数情况只能密切随访以了解疾病有无进展。该研究观察了单磷酸阿糖腺苷治疗冷刀锥切术后宫颈持续HR-HPV 感染的效果，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2011年1月至2012年3月因CIN 3 级在郑州大学第二附属医院行宫颈冷刀锥切术，切缘均阴性，术后3 个月复查宫颈HR-HPV阳性并且用第2 代杂交捕获技术(hybrid capture 2，HC2)检测HR-HPV 病毒载量为1.004～1.228 ng/L的患者74例，均无内科慢性疾病及免疫系统疾病。采用随机数字表法分为3组:A组(单磷酸阿糖腺苷组)28例，患者年龄29～55(43.0±7.4)岁;B组(重组人干扰素α2b 栓组)22例，患者年龄31～52(40.1±6.0)岁;C组(观察组)24例，患者年龄30～54(41.3±7.0)岁。3组患者HR-HPV 病毒载量比较，差异无统计学意义。

1.2 治疗方法 所有检查及用药均经患者本人同意后进行。A组给予单磷酸阿糖腺苷注射液静脉滴注或肌内注射治疗，5～10 mg/kg，每天1 次，连用30 d;B组于月经干净后3 d 每晚睡前给予重组人干扰素α2b 栓，放于阴道深处穹窿部，隔日1 次，治疗1 个月;C组每晚用清水清洗外阴，不使用任何药物。所有患者用药期间禁止盆浴，治疗后至复查期间的性生活均全程使用避孕套。

1.3 随访及疗效评定标准 74例患者分别于术后6、12 个月采用HC2法检测宫颈分泌物中的HRHPV DNA，残留/复发患者行子宫全切后检测阴道残端。HC2可同时检测13 种HR-HPV，包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 和68。HC2检测结果以样本中的检测值相对发光单位(RLU)与试剂盒HPV DNA 阳性对照临界值(CO)的比值(RLU/CO)表示，RLU/CO ＞1.0 为阳性，RLU/CO≤1.0 为阴性。宫颈薄层液基细胞学检测(thinprep cytologic test，TCT)［6］:3组患者分别于术后3、6、9和12 个月行TCT 检查一次，用TBS 系统进行诊断，若TCT 结果≥ASCUS，给予阴道镜下活检，以证实是否存在病变残留或复发，术后0.5 a 内细胞学检查异常且有组织学证实的病变为残留;术后0.5 a内细胞学检查阴性，0.5 a 后才出现经组织学证实的病变为复发。另外，记录2组HR-HPV 病毒载量下降至0.5 ng/L或以下的患者例数。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0 进行数据分析，3组患者治疗后的病毒转阴情况、病毒载量下降情况及残留/复发情况的比较采用χ2检验或确切概率法，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 病毒转阴情况 3组患者治疗后6、12 个月病毒转阴情况见表1。

2.2 病毒载量下降情况 A组、B组患者术后病毒载量均呈现稳定下降，C组中2例患者病毒载量呈现持续或升高。结果见表2。

表1 3组患者治疗后6、12 个月病毒转阴情况比较 转阴例数(%)

表2 3组患者治疗后6、12 个月HR-HPV 病毒载量≤0.5 ng/L 人数比较例(%)

2.3 残留/复发情况 A组残留/复发0例;B组术后12 个月时发现1例ASCUS，经活检证实为细胞炎性改变，余阴性;C组发现5例细胞学检查异常者，后经宫颈活检证实3例为炎性改变，1例为CIN 1 级(复发)，1例为CIN 3 级(残留)，2例复发/残留患者均行子宫全切术，术后常规病理证实残留患者为宫颈原位癌。3组术后残留/复发率比较，差异无统计学意义(P=0.118)。

2.4 不良反应 A组6例患者肌内注射治疗后出现注射部位疼痛，停药后自行恢复，均未出现血小板减少现象及明显的食欲不振、头晕、恶心、全身乏力等不适。B组11例患者自感阴道分泌物增多，但不影响用药，其余患者无特殊不适。

3 讨论

CIN 是宫颈癌前病变，也是最常见的宫颈病变，现已证明HR-HPV 持续感染，尤其是16、58、52、33型感染是CIN 及宫颈癌最重要的影响因素［4，7］，并且随年龄增长感染人数呈上升趋势［8］。近年来CIN的发病率明显增加并呈现年轻化趋势。随着先进诊疗技术的推广应用，临床对于CIN 的治疗更注重个体化、人性化和规范化，对CIN 及早期宫颈癌的治疗也多趋于保守，但术后复发问题越来越受到关注，因为宫颈保守手术虽然切除了病变组织但并不能完全清除HR-HPV，而持续的HR-HPV 感染者复发风险随时间不断增加［9］。

3.1 HR-HPV 与CIN 术后复发的关系年龄、产次、CIN 级别、有无口服避孕药、性行为及性传播疾病史等对CIN 锥切术后复发影响不大，而HR-HPV DNA 与复发有很大关系。Ryu 等［10］的研究结果显示高级别CIN 锥切术后复发的患者中，其3 个月随访时HR-HPV 均阳性，而没有复发的患者中79.8%为阴性，HR-HPV 检测的敏感性及阴性预测值均达100%。另有研究［2，9］发现术前HR-HPV HC2检测结果RLU/CO ＞0.5 的切缘阴性患者术后持续感染率在43.8%，而RLU/CO≤0.5 的患者只有9.8%发生持续感染，并且残留/复发的患者均为RLU/CO ＞0.5 者。陈红香等［11］的研究结果也显示随着CIN级别的升高，病毒感染持续时间越长，术后清除率越低，CIN 更易复发。由此可见CIN 锥切术后高病毒载量的HR-HPV 持续感染往往预示着治疗失败，而这部分患者成为复发的高危人群。如何更加有效地清除术后HR-HPV，缩短病毒转阴时间，是预防CIN术后复发的关键。

3.2 CIN 锥切术后的管理及HPV 感染治疗现状虽然明确了HR-HPV 持续感染与CIN 复发之间的关系，但术后HR-HPV 存在与否并未对临床起到指导作用。多数情况下对CIN 锥切术后患者的随访只是定期行HR-HPV DNA 及宫颈细胞学检测，观察疾病有无复发，但对HR-HPV DNA 结果持续阳性(包括高病毒载量)患者并未采取任何治疗措施。虽然大部分HR-HPV DNA 阳性患者宫颈锥切术后病毒随时间逐渐被清除，但对于复发的高危人群——术后HR-HPV 持续感染者以及高病毒载量患者来说，这种以观察为主的随访模式显得较为被动［12］。

3.3 单磷酸阿糖腺苷在抗HR-HPV 感染方面的应用 单磷酸阿糖腺苷是一种抗脱氧核糖核酸病毒药，其药理作用是与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA 合成。目前单磷酸阿糖腺苷主要用于治疗慢性乙型肝炎和疱疹病毒感染等，也在手足口病及儿童水痘方面取得一定疗效，但尚未见治疗HPV 感染方面的报道。该研究收集的病例均为CIN 3 级宫颈锥切术后HR-HPV 持续感染并且高病毒载量患者，结果显示A组术后6 个月的病毒转阴率与B组及C组比较，差异无统计学意义。可能由于此时药物的作用尚未突显，另外治疗前各组患者的病毒载量均＞1.0 ng/L，病毒转阴所需的时间较长。而术后6 个月时3组患者病毒载量≤0.5 ng/L 的患者例数比较差异有统计学意义，且A组高于C组，说明单磷酸阿糖腺苷能显著降低HR-HPV 病毒载量。3组患者术后12 个月时的病毒转阴率比较差异有统计学意义，A组高于C组，但A组与B组比较差异无统计学意义，说明单磷酸阿糖腺苷能有效提高CIN 3 级患者行宫颈冷刀锥切术后持续HR-HPV 感染的病毒转阴率，使复发的风险降低。A组、B组患者治疗后1 a 内无CIN 复发/残留患者，C组患者中2例复发/残留者的HR-HPV 病毒载量均呈现持续或升高状态。以上结果说明对于CIN 3 级患者行宫颈冷刀锥切术后HR-HPV 持续感染，单磷酸阿糖腺苷能有效地降低HR-HPV 的病毒载量，缩短病毒转阴时间，提高转阴率。该研究中虽然C组有2例复发/残留，而A、B组无复发/残留病例，但3组术后残留/复发率比较差异无统计学意义，可能与随访时间和样本量有关，需要更大样本的长期随访来进一步确定。

3.4 单磷酸阿糖腺苷在治疗HPV 感染中尚存在的一些问题 目前国内尚未见有关单磷酸阿糖腺苷治疗HR-HPV 感染方面的报道，可供参考的文献有限。另外，单磷酸阿糖腺苷抗宫颈HR-HPV 持续感染的疗效、给药方式、能否减少复发、最佳疗程、用药方式、并发症或不良反应等均需更多研究来确定。

综上所述，CIN 3 级冷刀锥切术后宫颈持续感染HR-HPV 患者是复发的高危人群，应用单磷酸阿糖腺苷治疗能有效降低HR-HPV 病毒载量，缩短病毒转阴时间，提高转阴率，并且没有明显的毒副作用，治疗不受月经周期影响，具有很高的临床应用价值。

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