Graves病合并血液系统异常537例临床分析

刘真真，李 冲，李婕一，王志芳，郑丽丽

郑州大学第一附属医院内分泌及代谢病科;河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室 郑州450052

#通讯作者，女，1956年10月生，博士，教授，研究方向:糖尿病及其血管并发症、骨质疏松的防治，E-mail:zhengli1012@126.com

Graves 病(Graves disease，GD)是器官特异性自身免疫病，全身多个系统均可被累及，其中血液系统受累常见。作者回顾性分析郑州大学第一附属医院内分泌及代谢病科2010年10月至2012年10月诊断的537例GD 住院患者的临床资料，对其血液系统异常的发生率、临床特点及相关因素进行分析，为指导临床诊断及治疗提供依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 537例患者均符合《内科学》(第7版)［1］GD 的诊断标准:血清游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)增高，促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)降低，并结合患者有TSH 受体抗体(TSH receptor antibody，TRAb)阳性、弥漫性甲状腺肿大等。其中男167例，年龄41(32～51)岁;女370例，年龄44(31～55)岁。新发372例，GD 病程1 d～11 a;已诊165例，GD 病程2 个月～20 a。

1.2 血液系统异常诊断标准 ①贫血:血红蛋白(hemoglobin，Hb)＜120 g/L(男)或＜110 g/L(女)。②白细胞减少、粒细胞减少/缺乏:白细胞计数＜4.0×109L－1为白细胞减少，中性粒细胞计数＜1.5×109L－1为粒细胞减少，中性粒细胞计数＜0.5×109L－1为粒细胞缺乏。③血小板减少:血小板计数＜100×109L－1。④排除既往血液病史、应用骨髓抑制药物(除抗甲状腺药物)等其他因素所致的血液系统异常。

1.3 治疗方法 ①多数贫血及血小板减少者随着GD 的治疗血常规得以纠正，未予特殊处理，仅于必要时给予对症治疗。②针对GD 本身导致白细胞减少的治疗:白细胞计数＞3.0×109L－1且中性粒细胞计数＞1.5×109L－1者给予抗甲状腺药物(antithyroid drug，ATD)辅以升白药物(利血生、地榆升白片等)治疗;白细胞计数≤3.0×109L－1或中性粒细胞计数≤1.5×109L－1者，给予强的松联合升白药物治疗。③对于由ATD 导致白细胞减少的治疗:白细胞计数≥3.0× 109L－1且中性粒细胞计数≥1.5×109L－1者，视病情停用ATD，予以升白药物治疗;白细胞计数＜3.0×109L－1或中性粒细胞计数＜1.5×109L－1者，立即停用ATD，并给予强的松联合升白药物治疗(中性粒细胞计数＜0.5×109L－1者给予人粒细胞集落刺激因子)。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0 进行分析。统计537例GD 患者合并1 系及以上血细胞减少的发生率，并分析其与性别、年龄、甲状腺功能及相关抗体间的相关性。对所有连续变量进行分布正态性检验，非正态分布数据应用中位数(下四分位数～上四分位数)表示。分类资料的比较应用χ2检验，定量变量间的相关性分析应用Spearman 秩相关分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 GD 合并全血细胞减少 共23例，其中男4例，女19例;共8例行骨髓细胞学检查。全血细胞减少的病因:11例诊断为GD，经抗甲状腺治疗(1例应用血浆置换)后血常规好转;1例诊断为免疫相关性全血细胞减少症(immunorelated pancytopenia，IRP)(此患者亦合并有干燥综合征)，经应用足量糖皮质激素及静脉注射大剂量丙种球蛋白后血常规好转，GD 的治疗选择131I;余11例未明确诊断，补充造血生长因子及抗甲状腺治疗血常规并无好转，其中6例合并其他自身免疫疾病，包括3例系统性红斑狼疮、1例1 型糖尿病、1例强直性脊柱炎、1例风湿性心脏病。

2.2 GD 合并单系血细胞减少 共514例。

2.2.1 GD 合并贫血 514例患者中，贫血118例(22.96%，118/514)，其中小细胞低血红蛋白性贫血12例(10.17%，12/118)，大细胞性贫血2例(1.69%，2/118);均为轻中度贫血，其中男25例(15.34%，25/163)，女93例(26.50%，93/351)，男女发生率差异有统计学意义(χ2= 7.836，P =0.005)。Spearman 秩相关分析显示，Hb 水平与年龄、FT4 呈负相关(表1)，与FT3、TRAb、TSH 受体刺激性抗体(TSH receptor stimulation antibody，TSAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)无相关性。

表1 血细胞计数与各因素的rS 值列表

2.2.2 GD 合并白细胞减少 514例患者中，白细胞减少170例(33.07%，170/514)。其中GD 本身导致者98例(57.65%，98/170)，ATD 导致者72例(42.35%，72/170)。

①GD 导致白细胞减少:Spearman 秩相关分析显示，白细胞计数与年龄、FT3、FT4 呈负相关(表1)，与TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb 无相关性(P ＞0.05)。男性发生率为16.95%(20/118)，女性发生率为36.62%(78/213)，两者比较差异有统计学意义(χ2=14.097，P ＜0.001)。

②ATD 导致白细胞减少:甲巯咪唑(methimazole，MMI)所致白细胞减少67例(39.41%，67/170)，丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)所致白细胞减少5例(38.46%，5/13)。MMI 与PTU 致白细胞减少发生率差异无统计学意义(χ2=0.005，P =0.946)。ATD 导致白细胞减少中，男性发生率为17.78%(8/45)，女性发生率为46.38%(64/138)，差异有统计学意义(χ2=11.630，P ＜0.001)。

③ATD 所致白细胞减少的患者既往过敏发生率为15.28%(11/72)，由GD 所致发生率为5.10%(5/98)，差 异 有 统 计 学 意 义(χ2= 5.041，P =0.025)。

2.2.3 GD 合并中性粒细胞减少/缺乏 514例患者中，中性粒细胞减少125例(24.32%，125/514)，中性粒细胞缺乏10例(1.95%，10/514)。其中GD导致者71例(52.59%，71/135);ATD 导致者64例(47.41%，64/135)，中性粒细胞减少/缺乏发生在ATD 治疗3～72(16.2±8.6)d。

①GD 导致中性粒细胞减少/缺乏:Spearman 秩相关分析显示，中性粒细胞计数与FT3、FT4、TSAb呈负相关(表1)，与年龄、TRAb、TPOAb、TgAb 无相关性(P ＞0.05)。男性发生率为13.56% (16/118)，女性发生率为25.82%(55/213)，两者比较差异有统计学意义(χ2=6.776，P=0.009)。

②ATD 导致中性粒细胞减少/缺乏 MMI 所致59例(34.71%，59/170)，PTU 所致5例(38.46%，5/13)。MMI 与PTU 致中性粒细胞减少/缺乏的发生率比较差异无统计学意义(χ2= 0.075，P =0.784)。ATD 导致中性粒细胞减少/缺乏中，男性发生率为20.00%(9/45)，女性发生率为39.86%(55/138)，差异有统计学意义(χ2= 5.882，P =0.015)。

③ATD 所致中性粒细胞减少/缺乏的患者既往过敏发生率为15.63%(10/64)，由GD 所致发生率为8.45%(6/71)，差异无统计学意义(χ2=1.658，P=0.198)。

2.2.4 GD 合并血小板减少 514例患者中，合并血小板减少17例(3.31%，17/514)，均为轻度减少，其中男9例(5.52%，9/163)，女8例(2.28%，8/351)，男女发生率比较，差异无统计学意义(χ2=3.659，P =0.056)。Spearman 秩相关分析显示，血小板计数与年龄、FT3、FT4、TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb 均无相关性(表1，P ＞0.05)。

3 讨论

GD 合并全血细胞减少主要有两种情况，一种为GD 本身引起，一种为合并IRP。目前研究［2］认为，IRP 患者总B 淋巴细胞、CD5+B 淋巴细胞数量增多可能是其持续产生自身抗体的重要因素;而以往研究［3］发现，CD5+B 淋巴细胞在GD、1 型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力等抗体介导的自身免疫性疾病患者体内数量亦显著增多，且目前关于IRP 合并其他自身免疫疾病的报道亦不少见。提示部分IRP 与GD 等自身免疫性疾病在本质上可能是同一类疾病，只是针对不同的靶器官产生抗体而具有不同的临床表现形式，或是同一疾病在不同时期的不同表现，也可能发展到一定阶段会累及相同的靶器官。该研究中仅1例诊断IRP，可能与临床医生未充分认识到二者之间的联系，未行相应检查有关，故诊断率低。因多数IRP 患者对糖皮质激素等免疫抑制剂反应良好，及时治疗预后大多良好，故临床对于GD 合并全血细胞减少的患者，无法明确诊断时要考虑IRP 的存在，对减少误诊、漏诊及指导治疗具有重要意义。

GD 患者合并白细胞减少主要有两种情况，一种为GD 本身引起，一种为ATD 治疗引起。GD 本身所致白细胞减少机制目前尚不明确，可能与以下因素有关。①免疫因素:该研究显示中性粒细胞计数与TSAb 呈负相关，提示患者体内的自身抗体可能参与白细胞减少的发生。②甲状腺激素水平:过多的甲状腺激素可能直接抑制骨髓造血功能［4］。该研究结果显示，GD 导致白细胞、粒细胞减少均与FT3、FT4 呈负相关，提示白细胞及粒细胞减少与甲状腺功能亢进的病情程度密切相关。ATD 所致白细胞减少可能与ATD 对骨髓的抑制作用、药物中毒、药物致免疫反应、过敏反应及遗传易感性有关。近年国外研究［5］发现采用小剂量MMI(10～15 mg/d)治疗与大剂量治疗疗效相同，且中性粒细胞减少等不良反应的发生较少。MMI 与PTU 哪一种更易发生白细胞、中性粒细胞减少目前有争议，该研究未发现两种药物发生率有差异，与张萍等［6］报道不一致。有学者［7］认为ATD 所致白细胞减少为过敏反应所致，表现为突然发生，常有其他药物过敏史。该研究显示，既往有过敏史者应用ATD 后更易发生白细胞减少，而在中性粒细胞减少的患者中则未得出此结论，尚待进一步研究。该研究还提示年龄可能是GD 导致白细胞减少的危险因素，且GD 合并白细胞、中性粒细胞减少发生率女性明显高于男性，故临床上对重症、高龄、女性GD 患者要注意检查血常规，以免漏诊。

该研究结果显示，GD 合并贫血发生率为22.96%，与Gianoukakis 等［8］报道的22%基本一致。目前对甲状腺功能亢进性贫血的机制有几种解释。①过高的甲状腺素一方面可直接引起血红蛋白水平降低，另一方面可引起红细胞寿命缩短，有效造血降低。该研究中Hb 计数与FT4 呈负相关，支持这一假说。②铁代谢紊乱:该研究中小细胞低血红蛋白性贫血占10.17%，可能由此机制所导致。③维生素B12与叶酸代谢紊乱:可能与其清除加速及胃壁细胞抗体的存在有关。该研究中大细胞性贫血占1.69%，可能由此机制所导致。

有研究［9］发现GD 合并血小板减少与FT3 水平增高有关，该研究结果显示GD 合并血小板减少的发生率为3.31%，血小板计数与FT3、FT4 均无相关性。

总之，GD 合并血液系统异常在临床工作中并不少见，故临床医生在治疗GD 前后，必须密切观察血常规的变化，及时作出诊断并积极治疗，减少并发症的出现。目前其确切的发病机制尚未明确，亦无固定的治疗模式，作者认为建立一个不良事件数据库，将有利于所有医学工作者共同探讨，做进一步全面、系统的研究。

［1］陆再英，钟南山.内科学［M］.7 版.北京:人民卫生出版社，2008:717

［2］牛占恩.免疫相关性全血细胞减少症(IRP)B 淋巴细胞及其CD5+B 数量检测的临床意义［J］.中国现代医学杂志，2011，21(25):3140

［3］付蓉，邵宗鸿.CD5+B 淋巴细胞与自身免疫性疾病［J］.国外医学:输血及血液学分册，2001，24(6):486

［4］邹大进，李娟.甲状腺功能亢进症伴粒细胞减少的诊断与处理［J］.中国实用内科杂志，2006，26(9):645

［5］Tsuboi K，Ueshiba H，Shimojo M，et al.The relation of initial methimazole dose to the incidence of methimazoleinduced agranulocytosis in patients with Graves' disease［J］.Endocr J，2007，54(1):39

［6］张萍，潘天荣，左春林，等.抗甲状腺药物致粒细胞减少症122例临床分析［J］.安徽医科大学学报，2009，44(3):405

［7］Tesfa D，Keisu M，Palmblad J.Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis:possible mechanisms and management［J］.Am J Hematol，2009，84(7):428

［8］Gianoukakis AG，Leigh MJ，Richards P，et al.Characterization of the anaemia associated with Graves' disease［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2009，70(5):781

［9］李文君，郭力，侯明.Graves 病合并免疫性血小板减少症临床特征及疗效分析［J］.中国实用内科杂志，2011，31(11):859