白芍总苷联合左西替利嗪及他克莫司软膏治疗严重面部激素依赖性皮炎的疗效和安全性评价

毛红群 栾超 宗文凯 姚煦 刘毅 林麟 崔盘根 陈敏

白芍总苷联合左西替利嗪及他克莫司软膏治疗严重面部激素依赖性皮炎的疗效和安全性评价

毛红群 栾超 宗文凯 姚煦 刘毅 林麟 崔盘根 陈敏

目的评估白芍总苷联合左西替利嗪及他克莫司软膏治疗严重面部糖皮质激素(简称激素)依赖性皮炎的疗效和安全性。方法共入组98例严重面部激素依赖性皮炎患者,其中63例(试验组)口服白芍总苷胶囊联合左西替利嗪并外用他克莫司软膏治疗,35例(对照组)单纯口服左西替利嗪及外用他克莫司软膏治疗。治疗后第2和4周、停药后2周随访观察患者面部症状及体征,并进行评分,计算有效率。结果临床随访过程中脱落8例,其中试验组脱落3例,对照组脱落5例,最后完成治疗患者共90例。治疗2周后试验组和对照组的有效率分别为50.0%(30/60)和16.7%(5/30),两组比较差异有统计学意义(P＜0.05);治疗4周后试验组和对照组的有效率分别为93.3%(56/60)和60.0%(18/30),两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。停药2周后,所有试验组患者症状总积分持续下降,对照组中53.3%(16/30)患者症状总积分持续下降,26.7%(8/30)患者症状总积分不变,20.0%(6/30)患者症状总积分较停药时上升。两组均无严重不良反应。结论白芍总苷胶囊可以提高左西替利嗪及他克莫司软膏治疗面部严重激素依赖性皮炎的疗效。

皮炎,糖皮质激素依赖性;白芍;治疗结果

糖皮质激素(简称激素)依赖性皮炎是由于长期反复外用激素抑制表皮细胞的增殖与分化,导致角质层细胞的减少及功能异常,诱发一连串的炎症反应[1],以面部较常见,轻者表现为红斑鳞屑,严重者伴有炎性丘疹、脓疱、渗出。该病易反复发作,影响患者的生活质量。为减少对激素的依赖及不良反应,治疗上主张用非激素类药进行替代治疗[2]。我们观察白芍总苷胶囊联合左西替利嗪及外用他克莫司软膏治疗严重激素依赖性皮炎的疗效和安全性。

一、对象和方法

1.病例选择:98例患者来自2013年10月至2014年1月中国医学科学院皮肤病医院门诊就诊者,入选患者临床诊断为重度激素依赖性皮炎,需符合以下标准[3]:①激素外用时间≥1个月;②皮损对激素的依赖:停用激素后2～10 d原有疾病或皮损复发或加重;③主观症状:灼热、瘙痒、疼痛、干燥、脱屑和紧张感;④皮肤损害:微血管扩张、红斑、水肿、丘疹和脓疱;⑤临床症状评分总积分≥7分且伴有丘疹或脓疱的重度患者;⑥自愿参加并签署知情同意书者。排除标准:①对观察药物及其赋形剂过敏者;②患有脂溢性皮炎、蠕形螨病、痤疮等影响疗效评价者;③入组前血尿常规和肝肾功能检查异常者;④已系统使用过激素、免疫抑制剂或抗生素,停药不足1个月者;⑤曾外用过激素、非甾体类抗炎药,停药不足1周者。本研究通过中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院医学伦理委员会批准,每位患者均签署知情同意书。按以上入选标准入组患者98例,分为两组,其中试验组63例,男7例,女56例,年龄20～56岁,平均年龄(34.04±8.97)岁;病程1～40个月,平均(11.32±10.02)个月;治疗前严重程度评分7～12分,平均(9.96±1.60)分,其中红斑鳞屑严重程度评分3～4分,平均(3.53±0.50)分,丘疹和脓疱严重程度评分2～4分,平均(3.18±0.71)分。对照组35例,男5例,女30例,年龄20～46岁,平均年龄(33.34±8.32)岁;病程3～24个月,平均(11.56±5.70)个月;治疗前严重程度评分7～12分,平均(10.10±1.65)分,其中红斑鳞屑严重程度评分3～4分,平均(3.47±0.51)分,丘疹脓疱严重程度评分2～4分,平均(3.03±0.81)分。两组患者在性别构成、年龄、病程及病情严重程度上差异无统计学意义(均P＞0.05)。

2.治疗方案:试验组口服白芍总苷胶囊(商品名帕夫林,宁波立华制药有限公司生产)0.6 g每日3次,左西替利嗪片(商品名优泽,UCB瑞士生产商)5 mg每日1次,外用0.03%他克莫司软膏[商品名普特彼,安斯泰来制药(中国)有限公司分装]每日2次;对照组口服左西替利嗪片并外用0.03%他克莫司软膏,用法同上。两组均连续治疗4周。

3.研究方法与疗效判定:于用药后2周、4周和停药后2周随访,医生根据患者症状及体征进行评分,计算疗效指数,记录药物不良反应和复发情况。按以下标准进行症状评分[2]:自觉症状:灼热、瘙痒、疼痛、干皱感、紧张感,分别按无、轻、中、重、严重计为0～4分;客观症状中红斑、鳞屑分别按无、轻、中、重、严重计为0～4分;丘疹、脓疱的计数按无、＜10、10～20、21～40、＞40个分别计为0～4分。疗效指数=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%,疗效指数≥90%为痊愈;60%～89%为显效;20%～59%为好转;＜20%为无效。有效率为痊愈率和显效率之和。红斑、鳞屑或丘疹、脓疱的症状改善率=(治疗前症状积分-治疗后症状积分)/治疗前症状积分×100%,症状改善率≥90%为痊愈,60%～89%为显效,20%～59%为好转,＜20%为无效。

4.统计学方法:采用SPSS12.0统计软件,组间比较采用Ridit分析,P＜0.05为差异有统计学意义。

二、结果

临床随访过程中脱落8例,其中试验组脱落3例,对照组脱落5例,最后完成患者90例,其中实验组60例,对照组30例。

表1 两组严重面部糖皮质激素依赖性皮炎患者总体疗效比较[例(%)]

1.疗效:两组总体疗效比较见表1。治疗后2周和4周,试验组有效率分别为50%(30/60)和93.3%(56/60),明显高于对照组的16.7%(5/30)和60%(18/30),组间总体疗效差异有统计学意义(u值分别为3.36、4.17,均P＜0.01)。治疗后4周对红斑鳞屑皮疹和丘疹脓疱皮疹的症状评分见表2。试验组红斑鳞屑治疗有效率为92.8%(26/28),对照组有效率为80.0%(12/15),两者比较差异无统计学意义(P＞0.05);试验组丘疹脓疱治疗有效率为93.8%(30/32),明显高于对照组40.0%(6/15),组间疗效差异有统计学意义(P＜0.01)。

表2 严重面部糖皮质激素依赖性皮炎红斑鳞屑和丘疹脓疱治疗4周后症状评分及改善情况比较

停药2周后,对患者临床复诊或电话随访,所有试验组患者症状总积分持续下降,对照组中16例患者(4例电话随访)症状总积分持续下降,8例患者(2例电话随访)症状总积分不变,6例患者症状总积分较停药时上升,其中2例上升＞30%。

2.不良反应:两组患者均无严重不良反应。试验组有2例患者出现便软及大便次数增多,停药后症状消失。治疗后复查血尿常规和肝肾功能均正常。

三、讨论

外用他克莫司软膏治疗面部激素依赖性皮炎有效,他克莫司有选择性的抗炎作用,可促进皮肤胶原合成和皮肤屏障修复,从而在一定程度上改善因长期外用激素所致的皮肤屏障破坏[4-5]。郝飞等[2]研究表明,他克莫司软膏对红斑脱屑有较好的效果,而对炎性丘疹和脓疱的疗效并不满意。第二代抗组胺药大部分具有抗炎作用,但对于严重面部激素依赖性皮炎患者疗效并不理想,还需联合免疫抑制剂治疗,但这类药因为不良反应较大在临床应用上受到限制。本研究在口服左西替利嗪和外用他克莫司软膏治疗的基础上加用白芍总苷口服治疗,炎性丘疹和脓疱迅速消退,其机制目前还不清楚。

白芍总苷的主要成分为芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷和苯甲酰芍药苷5种单体[6],能影响角质形成细胞的增殖和血管内皮生长因子(VEGF)和IL-23的表达和分泌[7]。现代药理学研究显示,它具有抗炎、镇痛、抗应激和免疫调节作用[8-9]。研究表明,白芍总苷可通过影响Toll样受体(TLR)介导的信号途径抑制树突细胞的成熟,从而抑制抗原呈递功能,通过干预抗原与TLR4/TLR5的作用,阻断髓样分化因子(MyD88)/肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)/核因子κB信号途径抑制树突细胞功能成熟,导致MHCⅡ和共刺激分子(CD80、CD86)的表达减少,从而抑制Th1和Th17细胞的活性[10-11]。白芍总苷还可通过NF-κB和细胞外调节蛋白激酶(ERK)通路抑制肿瘤坏死因子(TNF)-α诱导的趋化因子产生和白细胞迁移从而发挥抗炎作用[12]。此外白芍总苷还可抑制血管内皮细胞因子介导的血管增生[13]。

本研究结果提示,白芍总苷联合左西替利嗪及他克莫司软膏对表现为炎性丘疹和脓疱皮疹的严重面部激素依赖性皮炎疗效较好,且不良反应小,可作为替代激素的一种选择。

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2014-01-22)

(本文编辑:尚淑贤)

Assessment of the efficacy and safety of total glucosides of paeony combined with levocetirizine and tacrolimus ointment for the treatment of severe facial corticosteroid-dependent dermatitis

Mao Hongqun*，Luan Chao，Zong Wenkai，Yao Xu，Liu Yi，Lin Lin，Cui Pangen，Chen Min.*Department of Dermatology，Fuyang Hospital of Traditional Chinese Medicine，Fuyang 311400，Zhejiang，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of total glucosides of paeony combined with levocetirizine and tacrolimus ointment for the treatment of severe facial corticosteroid-dependent dermatitis.MethodsNinety-eight patients with severe facial corticosteroid-dependent dermatitis were enrolled in this study，and assigned into the test group(n=63)and control group(n=35).The test group were treated with oral total glucosides of paeony capsules and levocetirizine as well as topical 0.03%tacrolimus ointment，and the control group with oral levocetirizine and topical 0.03%tacrolimus ointment only.The facial symptoms and signs of patients were observed and scored at week 2 and 4 after starting treatment as well as at week 2 after drug withdrawal.The response rate in these patients was calculated.ResultsTotally，8 patients(3 in the test group and 5 in the control group)were lost to follow up，and the remaining 90 patients completed the treatment finally.The response rate in the test group was significantly higher than that in the control group at week 2(50.0%(30/60)vs.16.7%(5/30)，P＜0.05)and 4(93.3%(56/60)vs.60.0%(18/30)，P＜0.05)after starting treatment.During the 2 weeks after drug withdrawal，total symptom scores continuously decreased in all the patients in the test group and in 53.3%(16/30)of the patients in the control group，maintained unchanged in 26.7%(8/30)and increased in 20.0%(6/30)of the patients in the control group.No severe adverse reactions were observed in either of the two groups during the study period.ConclusionTotal glucosides of paeony capsules can improve the efficacy of levocetirizine and topical tacrolimus ointment for the treatment of severe facial corticosteroid-dependent dermatitis.

Dermatitis，corticosteroid-dependent;RADIX PAEONIAE ALBA;Treatment outcome

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.12.017

卫生公益性行业科研专项经费(201002016)

311400浙江省富阳市中医医院皮肤科(毛红群);中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院(栾超、宗文凯、姚煦、刘毅、林麟、崔盘根、陈敏)

陈敏,Email:drchenmin@126.com< class="emphasis_italic">Corresponding author:Chen Min，Email:drchenmin@126.com

Chen Min，Email:drchenmin@126.com