恩替卡韦联合复方丹参抗肝纤维化治疗疗效探讨

孙德荣 陈继旺 孙立秋

1.大庆市第二医院感染科, 黑龙江大庆 163461； 2.哈尔滨医科大学附属第四医院肾内科, 黑龙江哈尔滨 150086

人感染乙型肝炎病毒后，可产生多种不同结局，如无症状病毒携带、慢性肝炎、肝硬变、肝癌。慢性乙型肝炎治疗的目标是清除或持续抑制乙肝病毒（HBV），减轻肝脏炎症，预防肝纤维化、肝功能失代偿、肝细胞性肝癌的发生，从而最终延长患者的生存期[1]。目前针对乙肝病毒感染尚无特异治疗药物，治疗方案主要是抗病毒和抗纤维化治疗，其中干扰素和核苷类似物为一线抗病毒治疗药物，其抗病毒治疗效果以取得公认，但肝纤维化的治疗却缺少有效的治疗药物。临床工作中发现，相同病毒基因型、相同临床表现的人群，在抗病毒治疗取得应答后，肝脏纤维化指标的改善却不尽相同，同时慢性肝脏炎症使肝组织的血液循环受炎症的影响而不畅，导致肝细胞因缺乏营养而破坏，从而引起肝纤维组织增生。如果在抗病毒治疗的基础上，加用改善肝脏微循环的药物，可能会对肝脏纤维化指标改善有所影响，延缓病情进展。恩替卡韦为具有强效抗乙型肝炎病毒(HBV)作用，且耐药率低，是国内外慢性乙型肝炎(CHB)防治指南一致推荐的CHB抗病毒治疗一线药物之一，复方丹参片也具有明显的活血化瘀，保护肝细胞膜的作用，该研究选择2012年1月—2012年12月大庆市第二医院门诊及住院患者为研究对象，采用恩替卡韦联合复方丹参片为治疗方案，探讨其对肝纤维化指标的影响。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择连续接受抗病毒治疗的104 例慢性乙型肝炎患者作为研究对象。全部病例的临床诊断均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准[2]。病例随机分为治疗组和对照组。治疗组54 例，其中男34 例，女20 例，年龄24～60 岁，平均(42.81±17.4)岁。对照组50 例，其中男30 例，女20 例，年龄22～59 岁，平均(41.31±15.4)岁。主要临床表现为恶心、呕吐、乏力、纳差、腹胀、肝区不适。两组在性别、年龄、临床表现等方面差异无统计学意义(P>0.05)。肝纤维化指标(血清透明质酸HA、层粘连蛋白LN、Ⅳ型胶原Ⅳ-C、Ⅲ型前胶原PCⅢ)至少2 项升高。排除标准为妊娠期、哺乳期、失代偿性肝硬化，无精神病史、癫痫、恶性肿瘤、有症状的心脏病，无吸毒或酗酒史等，研究得到医院伦理委员会的批准。

1.2 治疗方法

对照组：单一口服恩替卡韦0.5 mg、1 次/d，疗程24 周；治疗组：在对照组基础上加服复方丹参片0.96 g，口服3 次/d，疗程24周。

1.3 观察指标及检测方法

观察恶心、呕吐、乏力、纳差、腹胀、肝区不适等症状、体征。每2～4 周检测1 次。肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)，门冬氨酸氨基转移酶(AST)，谷氨酰转移酶(GGT)。分别于治疗前和治疗24周后，放射免疫法各检测1 次血清肝纤维化指标(LN，HA，Ⅳ-C、PCIII)(由罗氏Lightcycle 基因荧光定量分析仪检测)。

1.4 统计方法

使用SPSS 13.0 软件对研究数据进行统分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用t 检验，计数资料以例(%)表示，采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组临床症状、体征治疗改善情况

两组治疗前症状、体征比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组均好转，治疗组较对照组差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床症状、体征治疗改善情况[n(%)]

2.2 两组治疗前后肝功能比较

两组治疗前肝功能指标水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组肝功能指标均降低，但治疗组较对照组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组肝功能比较[（μg/L)，（±s）]

表2 治疗前后两组肝功能比较[（μg/L)，（±s）]

注：治疗前后肝功能指标好转两组比较，P>0.05。

治疗组对照组t P治疗组对照组t P组别治疗前治疗后观察时间123.4±41.4 116.2±39.4 0.142>0.05 36.5±11.4 37.4±10.5 0.145>0.05 ALT 110.4±28.4 110.6±27.5 0.156>0.05 58.3±13.6 40.0±9.6 0.134>0.05 180.5±74.2 190.4±78.6 0.189>0.05 60.4±21.3 61.6±11.3 0.178>0.05 AST GGT

2.3 两组治疗前后肝纤维化指标比较

两组治疗前肝纤维化指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C 比较均显著性下降，但治疗组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 治疗前后两组肝纤维化指标比较[（μg/L)，（±s）]

表3 治疗前后两组肝纤维化指标比较[（μg/L)，（±s）]

注：两组治疗前后肝纤维化指标好转比较，P<0.05。

治疗组对照组t P组别治疗前治疗后治疗前治疗后观察时间281.±111.4 76.5±51.4 271.2±79.3 230.4±50.5 HA 138.6±38.1 66.3±18.6 148.6±77.5 110.6±23.6 3.852<0.05 LN 126.5±75.2 70.4±21.2 112.4±60.6 91.6±22.3 5.675<0.05 175.6±48.1 100.±32,.4 180.6±58.3 158.7±50.2 5.121<0.05Ⅳ-C PC-Ⅲ

3 讨论

慢性乙型肝炎发展为肝硬化主要是乙肝病毒长期损害肝细胞，使肝纤维组织增生所致后一种不可逆转的病变。其中肝星状细胞(hepaticstellate cell，HSC)激活，活化的HSC 可促进细胞外基质的合成而导致肝纤维化是主要的致病机制。早期的肝纤维化是可逆的，后期假小叶形成则是不可逆的。所以对肝纤维化阶段的治疗是极其重要的，因此，在积极抗病毒治疗同时，需联合应用药物修复肝细胞，减轻肝脏炎症、抑制胶原纤维形成、促进胶原降解进行治疗[2]。病人病情恶化是乙肝病毒在肝细胞内活跃复制与肝细胞损伤的结果,因此对于肝纤维化的患者抗病毒治疗仍是重点，我国上市的抗病毒药物主要有干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定，经过临床验证，其中恩替卡韦抗病毒能力强、耐药率低及不良反应少,但单用恩替卡韦抗肝纤维化作用仍有限,部分治疗患者最终仍然发展为肝硬化，复方丹参在中药中具有极好的改善肝脏微循环，临床研究证实它也具有抗肝纤维化的作用,二者联合应用在抗肝纤维化方面可能会显示出一定的优势。

该研究对104 例慢性乙肝肝纤维化的病人进行研究，在研究中发现：症状好转（治疗组∶对照组）：乏力(74.1%:76.0%）；恶心、呕吐（92.3% ：92%)，腹胀（88.9%：84.0%）；肝区不适（79.6%：82.0%）；纳差(96.3%：90.0%）。治疗组在治疗前（HA:281.3±111.4 ；LN: 138.6±38.1； Ⅳ-C:126.5±75.2；PC-Ⅲ:175.6±48.1）； 治疗后(HA:76.5±51.4；LN：66.3±18.6； Ⅳ-C:70.4±21.2 ；PC-Ⅲ：100.5±32.4）.对照组病人在临床症状与肝功能恢复上与治疗组相对比，差异无统计学意义(P>0.05)，可以证实恩替卡韦在快速抑制病毒复制的同时能够明显的改善肝脏功能和临床症状，但研究也发现，治疗组54 例病人肝纤维化指标均明显下降，而对照组50 例病人的肝纤维化指标的恢复上较治疗组有一定差异，其中四项肝纤维化指标恢复幅度均低于治疗组，二者比较差异有统计学意义(P>0.05)，似乎可以认为恩替卡韦联合复方丹参对肝组织纤维化具有明显的改善作用。

恩替卡韦是一种新型的核苷类抗病毒药物，其作用机理是对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用，通过与HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，起到抑制病毒复制的作用[3-7]。徐京杭[8]等对220 例HBeAg 阳性CHB 患者研究显示，恩替卡韦与恩替卡韦分散片两组患者的ALT 复常率均随着疗程延长而升高(P<0.05)，但两组各时间点的ALT 复常率差异无统计学意义(P>0.05)，说明恩替卡韦具有明显的肝功能复常作用，其220 例病人肝功均明显恢复，该研究结果与之相似，104 例病人肝功也均明显恢复，但是治疗组与对照组之间的差异无统计学意义（P>0.05），同样说明恩替卡韦具有明显的肝功能复常作用。研究结果证实恩替卡韦联合复方丹参片在恢复肝脏功能方面与单用恩替卡韦组差异无统计学意义（P>0.05），所以单纯恢复肝脏功能可以不采用联合治疗的方案，但是该研究的病例样本量不足，尚不能指导临床具体的个性化治疗的方案的制定。

血清肝纤维化指标可以在一定程度上反应肝组织肝纤维化程度，由于无创伤、检测方便，目前是肝活检以外对肝纤维化程度检查的主要化验指标，但是其受多种因素的影响，不能完全替代肝组织活检。郭巧德等认为肝纤维化应是肝久病入络，气虚、血瘀、邪毒共同作用的结果。而复方丹参片具有理气止痛、活血化瘀的功效，他们研究发现复方丹参在抗肝纤维化作用方面也有明显的效果，认为复方丹参通过改善病变肝脏的微循环，增加肝细胞的血流灌注和供氧，从而能抑制成纤维细胞的形成与增殖，减少肝内胶原纤维沉积，有效阻止甚至逆转肝纤维化[9]。该研究结果证实，54 例联合治疗的病人肝纤维化四项指标恢复的幅度明显高于50 例单用恩替卡韦的病人，说明复方丹参在治疗中起到了很大的作用，可以认为二者联合应用是一种有效的治疗方案。

该项研究仍有很多不足之处： 未对研究对象进行肝组织活检和超声检查，从而使实验的结果有一些不确定性，而且未将HBVDNA 载量作为观察指标，使实验数据不够完善，并且一些临床资料可能也不够完善，导致选择上的偏倚，对实验结果造成影响，我们将在以后的实验中将这些因素考虑进去，不断完善。该研究对复方丹参抗肝纤维化的机制阐述不清，在将来的实验中，我们还要对复方丹参抗肝纤维化的机制做进一步研究探讨，从机理上阐述这种治疗方案的可行性。

综上，恩替卡韦联合复方丹参片治疗组在肝纤维化指标改善明显优于单用恩替卡韦组，提示联合用药可以阻断肝纤维化的形成与发展，具有一定的临床实用价值，在以后的研究中，我们会进一步探讨其作用机理，为结果的准确性提供理论依据，由于肝纤维化的防治是一个长期的过程，恩替卡韦联合复方丹参片的远期疗效，尚需进行大样本、更长疗程的研究进一步阐明。

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