BDNF神经精神疾病与运动干预研究进展

任绮 盛佳洁* 张海东 陈杰龙 金恺悦

(1.华南师范大学体育科学学院 广东广州 510006;2.武汉大学外国语言文学院 湖北武汉 430072)

随着现代社会竞争不断加剧,来自生活、就业等各方面的压力也越来越大,各种心理应激因素成为导致人们的认知、情感、意识和行为等精神活动发生不同程度障碍的诱因[1]。常见的抑郁症、心境障碍、焦虑症等神经精神疾病已成为凸显的公共卫生问题,其医疗负担在国民总疾病负担中所占的比例呈上升趋势[2]。该文综述了该研究领域的基础研究及临床研究进展,以期探讨运动干预在预防和治疗神经精神疾病中具有的潜在应用前景。

1 BDNF概述

心理应激引起的情绪异常会对脑的结构和功能产生负面影响,脑内神经元的生长、发育、再生涉及多个信号转导级联反应。脑源性神经营养因子(BDNF)是神经营养因子家族的重要一员,广泛分布在中枢和周围神经系统,尤其在海马和大脑皮层含量最高。它对中枢神经系统多种类型神经元的生长、发育、分化、维持和损伤修复都具有重要作用,也是与抑郁症、精神分裂症、强迫症、阿尔茨海默症等神经精神疾病以及神经功能紊乱产生有关的上游因素。BDNF在维持海马区突触传递效能的长时程增强效应中起关键作用,当人处于抑郁或其他情绪异常状态时,脑内的BDNF会处于一个较低的水平,大脑的记忆中央海马回可能出现收缩或萎缩,影响人和动物的学习与记忆功能[3]。

2 BDNF与运动的基础研究

2.1 BDNF相关信号转导通路

运动对神经生长的影响主要依赖于N甲基D天冬氨酸受体和BDNF下游信号转导途径。一方面,谷氨酸与NMDA受体的结合可使Ca2+通道打开,介导钙离子释放,可调节神经元的存活,调节神经元树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等。另一方面,运动能促进脑内BDNF的合成,防止神经元受损伤死亡、改善神经元的病理状态、促进受损伤神经元再生及分化,维持神经元的生存[4]。运动可以促进BDNF与其受体酪氨酸蛋白激酶B结合,引起受体酪氨酸蛋白激酶B自身磷酸化作用增强,进而激活Ras-MAPK、PI3K/Akt/GSK3β和PLC信号通路。

（1）Ras-MAPK信号通路:受体型酪氨酸蛋白激酶、接头蛋白,鸟苷酸释放因子、Ras蛋白活化诱导MAPK级联反应。

（2）PI3K/Akt/GSK3β信号通路:运动激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B(AKT),使下游的AKT蛋白上的苏氨酸磷酸化位点(Thr308)和丝氨酸磷酸化位点(Ser473)磷酸化,AKT磷酸化后被激活,继而使糖原合成酶激酶-3(GSK-3)失活,抑制GSK-3活性后可发挥抑制神经细胞凋亡、促进增殖、促进神经细胞存活以及抗损伤的作用[5]。

（3）磷脂酶Cγ(PLCγ)信号通路:PLCγ发生磷酸化,使底物二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG),分别介导钙离子从钙泵中释放,导致激活钙调磷酸酶(CaN)和蛋白激酶C(PKC)信号通路。

以上三个通路最终通过促使丝氨酸位点磷酸化激活环磷腺苷反应元件结合蛋白(CREB),与BDNF启动子的cAMP反应元件(CRE)结合,启动BDNF的转录。同时CREB通过增加BDNF基因及抗凋亡蛋白基因Bcl 2的表达促进神经细胞生存,增加突触可塑性及神经细胞生成[6]。运动可以增加组织型纤溶酶原激活剂(tPA)活性,促进tPA把前体BDNF(proBDNF)剪切为成熟的BDNF(mBDNF)[7]。

2.2 BDNF与脑功能

脑功能与BDNF水平密切相关。Marlatt MW等人研究1个月和6个月运动训练对9月龄小鼠脑功能的影响,采用标记物测量海马脑细胞生成情况,结果表明长期运动可以促进小鼠海马细胞再生和BDNF蛋白合成水平,而且证实运动对保持成年小鼠的脑功能具有重要作用[8]。Barrientos RM等人的研究发现细菌感染容易引起衰老大鼠记忆力下降,而年轻成年大鼠记忆力下降程度较衰老大鼠小。提示正常的衰老过程会导致抗炎效应、神经突触重塑和BDNF合成下降。每周进行0.7km的运动可以改善衰老大鼠受细菌感染后的记忆力和认知功能下降程度,提示运动具有提高衰老大鼠神经系统的抗炎效应、预防BDNF合成下降的作用[9]。Lafenêtre P等人制作了成年后海马细胞再生障碍、短时记忆力下降的synRas小鼠模型,运动干预后synRas小鼠海马神经细胞再生能力增强,神经元突触传递能力增强。提示运动可以增进synRas小鼠和野生型小鼠的认知功能,这两种类型小鼠的BDNF基线水平没有差异,主要是运动促进了BDNF蛋白表达及其受体功能,分析认为运动促进海马神经细胞再生和认知功能改善主要是通过激活BDNF信号通路[10]。

3 运动干预对神经精神疾病人群的影响

3.1 运动干预与神经精神疾病的基础研究

运动具有促进心理健康和抗抑郁的作用,其机制是运动能促进脑海马内BDNFmRNA水平,提高cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的活性,CREB是位于细胞核内的转录因子,CREB参与阿尔茨海默症、血管性痴呆、亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病的病理生理过程。CREB活化后可调节着神经细胞生长发育,参与神经细胞突触可塑性、长时程记忆的形成过程。在中枢神经系统主要由下丘脑室旁核分泌促肾上腺皮质激素释放因子(CRF),分泌过多可以引起人类的一系列情感、行为障碍,如精神异常、重度抑郁、体重下降及焦虑等。运动结合认知活动可以促进大鼠的记忆能力、BDNF、CREB蛋白的表达,其效果优于单独进行干预,而且不受运动强度和持续时间影响。提示两者结合干预有助于延缓老年人的认知功能进行性减退和发生痴呆的风险[11]。抑郁模型大鼠脑海马和前额皮质的BDNFmRNA表达水平显著下降,抑制细胞凋亡的Bcl-xl蛋白mRNA表达水平显著升高,Bcl-xl与促凋亡因子BaxmRNA表达水平的比值成负相关性。对应激源适应性高的大鼠脑海马Bcl-xl与Bax比值显著高于适应性低的大鼠,提示抗抑郁能力取决于脑海马内Bcl-xl与Bax的比值[12]。Lau YS等人用PD小鼠模型研究运动对帕金森症的干预机制,PD小鼠的神经元合成多巴胺的细胞显著减少而且机能紊乱,经过18周跑台运动PD小鼠的运动能力和平衡功能得到显著改善,脑细胞线粒体功能改善、神经胶质细胞和神经营养因子增加。结果提示运动不但具有保护PD小鼠神经系统和线粒体功能的作用,还能激发黑质纹状体分泌营养因子的含量。因此,增加日常活动量可以作为促进神经系统功能的非处方疗法,防治神经退行性疾病[13]。

3.2 运动干预与神经精神疾病的临床研究

不同的运动形式干预神经精神疾病时产生的锻炼效果及其分子机制各不相同[14]。研究发现不同形式的运动对精神分裂症患者的治疗效果有差异,经过临床系统评价发现,只有每周至少3次、每次持续30～40min、干预期介于10～16周的跑台或骑自行车有氧运动对精神分裂症或分裂情感性精神病具有正性疗效[15]。帕金森症(PD)是一种退行性中枢神经系统变性疾病,研究表明规律的运动锻炼对治疗PD具有疗效,运动的保护作用主要是改善大脑多巴胺能系统的病变,其机制主要是运动促使神经营养因子生成和神经突触重塑。尚未有研究表明运动可以降低PD患者伴发痴呆的风险,但是已证实运动可以提高PD患者认知评分,而且有运动习惯的老年人不但认知评分较高,而且运动可以显著降低患痴呆和认知障碍的风险。研究表明运动可以增加大脑皮层灰质的含量[16]。

为了检测有氧运动对不同性别患老年痴呆症的老年人认知功能和其他标记物的影响,Baker LD等把受试者分为拉伸练习组和有氧运动组,有氧运动组每周4天进行45～60min强度为最大心率储备75%～85%的运动,拉伸运动组心率控制在最大心率储备的50%以下,并测试糖代谢、脂肪含量、Aβ40和Aβ42[17]。老年斑(SPs)的主要组成蛋白是β淀粉样多肽(Aβ)40和42,Aβ沉积开始于A β42而非Aβ40。Aβ42阳性和Aβ40阴性斑可代表早期扩散型老年斑,Aβ40阳性斑出现在中晚期,特别是老年斑的核心部分[18]。

4 前景展望

神经精神疾病是受多种综合影响的难治性病症。长期规律的适宜运动表现出对临床上有神经精神疾病人群产生正性的影响,而且运动干预的影响具有剂量依赖性,可作为一种简便的非药物治疗手段。将来的研究应在运动和不同神经精神疾病疗效之间建立一个剂量反应关系,作为优化运动处方的参考依据,并作为疾病康复辅助方法[19]。此外,神经精神疾病患者使用精神科药物、营养不良和缺乏主观运动参与意识等,可使其增加罹患心血管疾病、II型糖尿病、肥胖等伴发病症的风险[20]。运动是降低这类可预防性风险因素的重要方式。随着社会老龄化发展,神经退行性疾病的发病率逐年上升,降低国民疾病总负担的重要途径应从有效预防神经精神疾病的发生发展入手。探索运动辅助防治神经精神疾病的分子机制和临床康复治疗方案,对揭示运动对神经系统基因转录的调控机制以及制定辅助治疗的康复运动处方将有重要的意义。

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