5%咪喹莫特乳膏联合普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤42例疗效观察

陈富祺，李雪莲，郭祖安

（广西省贺州市人民医院，贺州542899）

婴幼儿血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤，新生儿的发生率为1.2%～10%[1]。好发于儿童和婴幼儿，多见于头、颈部皮肤。大多数血管瘤可自行消退，但消退过程中常影响患儿容貌、功能及心理，且可能遗留各种畸形。因此，对婴幼儿血管瘤应积极治疗。血管瘤治疗方法较多，如应用平阳霉素、糖皮质激素、激光、手术等，虽各有一定的疗效，但费用较高，并有不同程度的并发症。我们采用5%咪喹莫特乳膏联合普萘洛尔治疗婴儿血管瘤122例，观察其疗效及安全性，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 入选的122例患儿为2010年1月—2012年10月在门诊确诊为血管瘤病例。根据临床表现结合多普勒超声检查，进行分型。按随机数字表法将入选患者分为3组，治疗组42例，年龄35 d～9个月；对照Ⅰ组39例，年龄42 d～10个月；对照Ⅱ组41例，年龄32 d～9个月。3组在年龄、性别、发病部位、血管瘤面积、分型比较差异无统计学意义（P＞0.05）。具体分组情况详见表1。

表1 3组一般情况例

1.2 入选、排除标准及治疗前准备 入选标准：符合血管瘤的诊断标准，血管瘤通常在出生后几周内发现，一般通过询问病史和查体即可确诊，均处于增生期。结合局部彩色多普勒超声检查协助诊断，血管瘤的分类标准采用目前国内外常用的Waner和Suen的分类法[2]：表浅型血管瘤位于乳突状真皮层和（或）网状真皮层的血管瘤；深部型血管瘤位于皮下组织的血管瘤；混合型血管瘤为2种病变并存。排除标准：（1）非血管瘤诊断者；（2）有服用普萘洛尔的相对及绝对禁忌证，包括心脏传导阻滞、心动过缓、心力衰竭、心源性休克、先天性心脏病、哮喘、过敏体质、肝肾功能不全、糖耐量异常和糖尿病以及急性感染和呼吸系统疾病；（3）对咪喹莫特乳膏严重过敏、不能耐受者；（4）接受过治疗。详细向患儿家属交代病情及治疗方案，签署知情同意书。

1.3 治疗方法 所有患儿均入院接受检查、治疗。治疗组口服普萘洛尔(江苏亚邦爱普森药业)，初始剂量为0.5 mg/（kg·d），分3次餐后服用，每周称重1次，按体质量计算剂量，每周递增 0.5 mg/（kg·d），直至 2.0 mg/（kg·d），疗程为 6个月；同时隔日睡前取适量5%咪喹莫特乳膏（四川明欣药业）均匀涂抹于瘤体表面，保留8～10 h后，用清水将药物清除。涂抹时应注意以轻薄为佳并叮嘱家长尽可能在涂药后轻柔按摩，疗程为6个月；对照Ⅰ组单纯口服普萘洛尔，方法同治疗组；对照Ⅱ组单纯涂抹5%咪喹莫特乳膏，用法同治疗组。开始治疗后每周随访1次，1个月后改为每月随访1次。随访观察指标包括患者精神状态、睡眠、饮食、腹泻、心率和体质量等，同时记录瘤体大小、色泽等的变化过程。

1.4 停药指征与方法 服药时间已达到6个月者即可停药，服药时间未满6个月，但瘤体已完全消退者亦可停药。停药时应缓慢减量，切忌突然停药，停止使用普萘洛尔后24～48 h可能会出现心脏高敏反应，尤其是停药后4～8 h，应注意监测患儿生命体征。

1.5 疗效判定标准 治疗效果采用Achauer等[3]提出的4级标准进行分析：差（Ⅰ级）为瘤体缩小≤25%或增生；中（Ⅱ级）为瘤体及皮损颜色消退26%～50%；好（Ⅲ级）为瘤体及皮损颜色消退≥51%～75%；优（Ⅳ级）为皮损消退＞75%、瘤体消失及病损皮肤恢复或接近正常肤色。Ⅲ级例数+Ⅳ级例数＝有效例数，总有效率＝有效例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析 应用SPSS 11.0软件，疗效采用χ2检验进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗开始后，治疗组较早出现效果，平均5 d后出现瘤体颜色变淡，对照Ⅰ组为7 d，对照Ⅱ组为9 d；治疗组平均24 d出现瘤体萎缩，对照Ⅰ组为30 d，对照Ⅱ组为45 d。治疗6个月结束后，治疗组总有效率高于对照Ⅰ组和对照Ⅱ组，差异均有统计学意义 （χ12=6.185，P1＜0.05；χ22=29.87，P2＜0.001）。见图 1 及表 2。

表2 3组患者的临床疗效比较例

2.2 不良反应 治疗组有4例因使用5%咪喹莫特乳膏出现红斑，停药1周后均消退，后再用药均无不良反应发生。2例出现轻度腹泻，停药5～7 d后好转，再次服药，未再出现腹泻。对照Ⅰ组有2例一过性低血压，出现在刚开始治疗时，有1例出现肢端发冷。对照Ⅱ组有5例出现红斑，停药后未再出现。

3 讨论

血管瘤主要是血管内皮细胞异常增生及新生血管形成为基础的血管源性肿瘤[4]，好发于头部、面部、颈部等外露部位。婴幼儿血管瘤具有特殊的自然病程:增生期、消退期。婴幼儿血管瘤发病率较高，虽然有自行消退的可能，但在整个病程中，容易造成个体生理和心理方面的多种危害，因此需要积极治疗。在血管瘤治疗过程中，理想的方法是既能控制血管瘤生长，促进其消退，又能保护患者的生理功能及外貌，同时还能最大程度降低不良反应。目前在临床上有多种治疗方法，包括口服皮质类固醇激素、瘤体内药物注射、激光或手术、低温冷冻、放射治疗等，虽然有较好的疗效，但有较大的不良反应，既增加了痛苦又会不同程度的遗留皮肤瘢痕，影响美观，同时需要较高的医疗成本，不适合在基层医院推广。

5%咪喹莫特乳膏作为一个新型的免疫反应调节剂，能够在用药局部诱生多种细胞因子及相关产物，如可诱导人外周血单核细胞（PBMC）和角质形成细胞产生 IFN-α、β、γ，TNF-α 和 IL-1、IL-6，IL-8，CSF等细胞因子。调节Th1/Th2细胞因子谱，刺激机体的免疫系统发生针对肿瘤细胞的免疫应答，最终降低肿瘤细胞增生，加速肿瘤细胞死亡[5]。本研究使用5%咪喹莫特乳膏治疗41例婴儿血管瘤，有效率为39.02%，所有深部和混合型患者均未能达到有效标准。故考虑5%咪喹莫特乳膏对浅表型的婴儿血管瘤有一定疗效，但对深部和混合型效果较差。

普萘洛尔是一种非选择性的β受体阻断剂，目前国内外多位学者均已发现普萘洛尔治疗血管瘤的疗效确切，但其治疗机制并不清楚，Leaute-Labreze等[6]认为普萘洛尔治疗血管瘤的机制可能为非选择性的β受体阻滞作用引起婴儿血管瘤的血管收缩，从而导致早期瘤体颜色迅速改变，伴随瘤体质地明显变软；中期是通过RAF分裂素活化蛋白激酶途径的衰减调节降低碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子基因的表达，阻止了瘤体新生血管形成，使瘤体消退。后期则启动毛细血管凋亡程序从而加速血管瘤的消退[3]。本研究单用普萘洛尔有效率为79.49%，无效的8例患者均为深部和混合型，低于童国勇等[7]的研究结果，考虑可能因为深部和混合型患者占比较高。

本研究的所有患者均处于增殖期，从而能保证先抑制瘤细胞的进一步发展，进而再促进瘤体消退。治疗组用5%咪喹莫特乳膏联合普萘洛尔治疗婴儿血管瘤有效率高达95.24%，明显高于2个对照组，仅有2例混合型血管瘤达Ⅱ级疗效，考虑可能系两者联用达到协同作用效果，能明显提高有效率，尤其能提高深部和混合型的有效率。普萘洛尔从低剂量开始，主要是为了减少不良反应，提高患儿耐受性。参考文献：

[1]周升铭,阳巧凤,陈小葵,等.普萘洛尔与泼尼松比较治疗婴幼儿血管瘤疗效与安全性的Meta分析 [J].中国药房,2013,24（16）:1478-1480.

[2]Waner M,Suen JY.Management of congenital vascular lesions of the head and neck[J].Oncology,1995,9:989-994.

[3]Achauer BM,Chang CJ,Vander Kam VM.Management of hemangioma of infancy:review of 245 patients[J].Plast Reconstr Surg,1997,99:1 301-1 308.

[4]富娜,孙百慧,吴燕虹,等.普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤疗效及复发现象的分析[J].实用皮肤病学杂志2013,6（3）:135-137.

[5]陈朝良.咪喹莫特乳膏治疗浅表型婴儿血管瘤的临床疗效研究[J].中国药物滥用防治杂志,2012,18（3）:171-173.

[6]Léauté -Labrèze C,Dumas de la Roque E,Hubiche T,et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med,2008,358:2649-2651.

[7]童国勇,田涛,张彩华.普萘洛尔治疗12例婴幼儿颌面部血管瘤疗效分析[J].口腔医学研究,2013,29（4）:356-357.