血浆TNF-α、IL-15、IL-10在子痫前期中的作用

徐美春，吕 玲，于晓妮 (山东省青岛市第九人民医院妇产科，山东 青岛 266002)

子痫前期是一种以高血压和蛋白尿为特征的妊娠期疾病，在妊娠20周以后的发病率为3% ～5%，对胎儿和孕妇造成很大的影响［1］。子痫前期的病因学目前仍不清楚，母体免疫假设学说认为子痫前期是由于在妊娠期间T淋巴细胞的调节异常，最近有报道子痫前期的发生和Th1占优势有关［2］，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是有人类子宫和胎盘在妊娠早期和妊娠晚期产生，促进调节滋养细胞的生长和侵入，另外，TNF-α能抑制胎盘滋养细胞在孕妇子宫内膜的整合和侵入，这能导致子痫前期的发生［3］。白介素-15(IL-15)，也是促炎性细胞因子，对自然杀伤细胞和他们的细胞毒作用有重要影响。(IL-15)在子痫前期的发展中起重要作用［4-5］。白介素-10是抗炎性细胞因子，由TH2细胞、单核细胞、巨噬细胞和细胞滋养层细胞产生，研究发现白介素-10在孕妇对胎儿的免疫耐受方面起了重要作用［6］。笔者这项研究的目的是比较子痫前期孕妇和正常孕妇血浆TNF-α，IL-15，和IL-10水平，探讨三种因子在子痫前期中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料:收集2010年4月～2012年6月在我院产科住院，根据孕妇临床症状及相关辅助检查，明确诊断子痫前期组44例，40名血压正常孕妇作为对照组，采用病例对照研究的方法，这两组孕妇均来自我院，并经过医院医学伦理委员会批准，所有参与研究的孕妇均签署知情同意书。子痫前期诊断标准:子痫前期组:妊娠20周后出现收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)和或舒张压≥90 mm Hg伴蛋白尿≥0.3 g/24 h，或随机尿蛋白(+)。子痫前期组妊娠期间的监测和治疗由产科医师负责。对照组孕妇在我院常规行产科检查，在整个妊娠期血压＜140/90 mm Hg，排除妊娠前糖尿病和慢性高血压，在妊娠期间除常规服用维生素及钙剂外未服用其他任何药物。

1.2 标本的采集和检测:分别抽取两组孕妇在分娩前静脉血10 ml，1 000 r/m，离心5 min，分离血浆置于 -70℃冰箱保存，血浆TNF-α、IL-10、IL-15的测定用酶链反应吸附试验(ELISA)法，试剂盒购置于武汉博士德公司，严格按照试剂盒说明书操作，每份标本重复检测3次，取其平均值。

1.3 统计学方法:应用SPSS12.0统计软件包处理数据，数据以均数±标准差表示(±s)，采用T检验比较两组血浆水平的差别，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇的基本特征:研究组和对照组孕妇年龄和妊娠周数比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，研究组收缩压和舒张压高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组妇女的基本特征(±s)

表1 两组妇女的基本特征(±s)

特征 子痫前期组 对照组年龄30.3±3.1 28.6±2.5妊娠周数 35.11±2.1 36.19±1.9收缩压(mm Hg) 140.03±12 87.3±9.75舒张压(mm Hg)90.48±6 61.13±7.13

2.2 子痫前期组孕妇血浆TNF-α、IL-15值比对照组孕妇高，差异有统计学意义(T=2.011，T=2.048，P＜0.05)。对照组孕妇血浆IL-10值高于子痫前期组比较，差异有统计学意义(T=2.035，P＜0.05)。结果见表2。

表2 两组孕妇血清TNF-α、IL-15、IL-10水平比较(ng/L)(±s)

表2 两组孕妇血清TNF-α、IL-15、IL-10水平比较(ng/L)(±s)

组别 例数 TNF-α(ng/L)IL-15(ng/L) IL-10(ng/L研究组44 59.8.8±16.0 11.2±1.8 10.5±2.4对照组 40 18.7±5.7 6.1±1.2 30.2±0.8 T值2.011 2.048 2.035

3 讨论

3.1 子痫前期与促炎性因子:子痫前期的病因还没完全清楚，现在普遍认同免疫损伤在该病的发生中起了重要作用，促炎性因子在血管内皮损伤中起重要作用，这些促炎性细胞因子可能就是损害内皮细胞系统的毒性因子。促炎性细胞因子TNF-α、IL-15在免疫反应中具有高度生物学活性，TNF-α不仅对血管内皮细胞造成直接损害还能造成内皮细胞功能紊乱，使血管收缩因子的生成和释放增加，血管舒张因子生成和释放减少，从而导致血管调节因子失衡［7］。研究结果表明子痫前期孕妇和正常妊娠孕妇比较促炎性因子反应增加，促炎性细胞因子(TNF-α和IL-15)升高发生在子痫前期后几个月，孙敬霞［8］等研究发现TNF-α在妊娠期高血压疾病孕妇血清及胎盘中显著升高并随着病情加重而增加，这和我们的研究相似。Sharma和Xie研究发现炎性细胞因子的水平例如TNF- α 在子痫前期组显著升高［9-10］，Laskowska［11］等人的研究也和我们研究相似，他们研究显示TNF-α在子痫前期的孕妇升高，从而说明细胞因子在子痫前期的病理过程中发挥了重要作用。总之，这项研究证明TNF-α是一种潜在的促炎性细胞因子，它的主要生物学活性包括炎性反应和促进胎盘的不正常侵入。然而Jonsson［2］观察发现TNF-α水平在子痫前期组和正常妊娠孕妇没有显著差别，关于我们研究中的其他炎症因子Hu研究显示血浆IL-15水平在子痫前期组升高［9］，和这项研究类似，El-Baradie等人发现子痫前期孕妇血浆IL-15和IL-16水平比正常孕妇高［10］。正常妊娠，胎盘滋养细胞侵入血管内组织代替子宫动脉［9］，在子痫前期患者Th1-type细胞因子例如TNF-α和IFN-γ诱导胎盘滋养细胞凋亡，抑制胎盘滋养细胞分化和侵入，最后导致子宫螺旋动脉重铸不足;子痫前期的病理过程就是这样形成的［12］，陈夏［13］发现TNF-α水平升高可能是ICP发病的一个重要环节，这提示我们TNF-α升高是孕妇很多疾病产生的基础。

3.2 子痫前期与抗炎性细胞因子:IL-10是由Th2产生的强有力的抑制性细胞因子之一，是机体重要的抗炎和免疫调节因子，有抑制Th1细胞分泌肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-2、白细胞介素-3、干扰素的作用［14］同时抑制自然杀伤细胞，干扰自然杀伤细胞和巨噬细胞产生细胞因子，刺激B细胞分化增生，促进抗体生成。与多种多种自身免疫性疾病有关如系统性红斑狼疮、多发性硬化病银屑病、皮肌炎、类风湿性关节炎等，对维持正常妊娠起重要作用，笔者的研究发现正常妊娠孕妇抗炎性因子反应降低，血浆抗炎性细胞因子IL-10水平显著升高，抗炎性细胞因子IL-10降低发生在子痫前期后几个月，Sharma［10］的研究结果和笔者的研究结果一致，子痫前期孕妇血浆IL-10水平比正常孕妇高。这些研究强调IL-10是预防子痫前期的保护性因素［12］，然而Xie［9］研究发现血浆IL-10水平在子痫前期组高，Jonsson［2］观察子痫前期组孕妇血浆水平和正常妊娠组血浆水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。各种研究结果互相矛盾是因为各个研究在妊娠的不同阶段，胎盘感染是子痫前期发展的第一步，这种感染阶段一直持续到分娩。

因此，研究发现炎性细胞因TNF-α、IL-15在子痫前期孕妇血浆中升高，早期检测炎性因子标志物能帮助我们更精确的预测和观察子痫前期。抗炎性因子IL-10水平的升高对子痫前期有保护性作用。

［1］ Duley L.The global impact of pre-eclampsia and eclampsia［J］.Semin Perinatol，2009，33(3):130.

［2］ Borzychowski AM，Croy BA，Chan WL，et al.Changes in systemic type 1 and type 2 immunity in normal pregnancy and pre-eclampsia may be mediated by natural killer cells［J］.Eur J Immunol，2005，35(10):3054.

［3］ Visser N，van Rijn BB，Rijkers，et al.Inflammatory changes in preeclampsia:Current understanding of the maternal innate and adaptive immune response［J］.Obstet Gynecol Surv，2007，62(3):191.

［4］ Hu W，Wang H，Wang Z，et al.Elevated serum levels of interleukin-15 and interleukin-16 in preeclampsia［J］.J Reprod Immunol，2007，73(2):166.

［5］ El-Baradie SM，Mahmoud M，Makhlouf HH.Elevated serum levels of interleukin-15，interleukin-16，and human chorionic gonadotropin in women with preeclampsia［J］.J Obstet Gynaecol Can，2009，31(2):142.

［6］ Kalkunte S，Nevers T，Norris WE，et al.Vascular IL-10:A protective role in preeclampsia［J］.J Reprod Immunol，2011，88(2):165.

［7］ 杨 菁，徐望明，谢青贞.妊娠期高血压综合征患者胎盘和脐带血管内皮细胞损伤与肿瘤坏死因子的关系［J］.中华妇产科杂志，2000，35(5):279.

［8］ 孙敬霞，王泽华，卢 实.妊娠期高血压疾病肿瘤坏死因子-α及IL-6、IL-8在胎盘及血清中的表达及意义［J］.中国实用妇科与产科杂志，2006，22(9):682.

［9］ Xie C，Yao MZ，Liu JB，et al.A meta-analysis of tumor necrosis factor-alpha，interleukin-6，and interleukin-10 in preeclampsia［J］.Cytokine，2011，56(3):550.

［10］ Sharma A，Satyam A，Sharma JB.Leptin，IL-10 and inflammatory markers(TNF-alpha，IL-6 and IL-8)in preeclamptic，normotensive pregnant and healthy non-pregnant women［J］.Am J Reprod Immunol，2007，58(1):21.

［11］ Laskowska M，Leszczyńska-Gorzelak B，Laskowska K，et al.Evaluation of maternal and umbilical serum TNFalpha levels in preeclamptic pregnancies in the intrauterine normal and growthrestricted fetus［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2006，19(6):347.

［12］ Dong M，He J，Wang Z，et al.Placental imbalance of Th1-and Th2-type cytokines in preeclampsia［J］.Acta Obstet Gynecol Scand，2005，84(8):788.

［13］ 陈 夏.妊娠肝内胆汁淤积症患者胎盘组织匀浆中TNF-α水平的意义［J］.吉林医学，2011，16:51.

［14］ 詹福寿，李 霞.IL-10基因启动子区-592点单核苷酸多态性在宁夏回、汉族人群中的分布［J］.宁夏医学杂志，2011，31(4):289.