多西他赛与康莱特序贯胸腔灌注联合热疗治疗恶性胸腔积液疗效观察

刘金婷，郝仲芳，孙寿广 (天津市宁河县医院肿瘤科，天津 301500)

恶性胸腔积液是晚期癌症的常见并发症，大量胸腔积液可引起呼吸循环功能障碍，严重影响患者的生活质量，缩短生存期，严重者可致死亡。因此，采取有效措施控制胸腔积液对提高生活质量，延长生存期有重要意义。郭海周等［1］研究发现热疗具有抗肿瘤和增强抗癌药物疗效的作用，联合胸腔内化疗治疗恶性胸腔内积液可增强疗效。笔者采用多西他赛联合康莱特注射液灌注化疗序贯热疗治疗恶性胸腔积液取得了一定的治疗效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:2010年1月～2012年12月我科收治的恶性胸腔积液患者100例，48例经胸水脱落细胞病理学证实，52例为结合病史、影像学、血清及胸水肿瘤标志物、胸水常规、生化诊断，B超证实有大量胸腔积液，卡氏评分50～70分，预计生存期＞3个月，治疗前近1个月未行静脉化疗及放射治疗。且无热疗禁忌证。100例患者随机分为单纯胸腔灌注化疗组(对照组)及胸腔灌注化疗联合热疗组(研究组)，各50例，两组间一般资料比较，见表1。患者性别、年龄、病程、病种等一般资料经统计学处理，差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 两组间一般情况比较

1.2 方法

1.2.1 对照组治疗方法:采用胸腔灌注化疗法。胸腔灌注化疗法:所有患者均经由B超定位，胸腔内置入中心静脉导管约13 cm，局部缝合后透明敷贴固定，接负压引流袋，引流量不超过1000 ml/d，不引流时三通关闭导管。待胸腔积液基本引流完毕后(B超或胸部X线正位片证实)予多西他赛40 mg加0.9%生理盐水40 ml胸腔内注射，生理盐水20 ml加利多卡因0.1 g加地塞米松5 mg胸腔灌注。灌注结束后嘱患者变换体位使药物充分与胸膜接触，灌注化疗1次/周，4周为1个疗程。

1.2.2 观察组治疗方法:胸腔灌注化疗药物联合热疗法。予胸腔置管待胸腔积液基本引流完毕后予以42℃康莱特注射液100 ml胸腔内注射，多西他赛40 mg加0.9%生理盐水40 ml胸腔内注射，生理盐水20 ml加利多卡因0.1 g加地塞米松5 mg胸腔灌注，胸腔灌注方法同上，待胸腔灌注0.5～1 h后进行胸部的局部热疗(HG-2000型体外高频热疗机为珠海市和佳医疗设备有限公司生产)，辐射器距皮肤5 cm，输出功率为800～1200 W，电压180～200之间，输出频率为13.56 MHz，持续加热60分钟，输出温度控制在41～43℃之间，每3天1次，4周为1个疗程。

所有患者胸腔灌注化疗前30 min均予以甲氧氯普胺注射液10 mg肌内注射及盐酸格拉司琼氯化钠注射液3 mg静脉滴注，多西他赛治疗前12 h予地塞米松10 mg静脉滴注，预防恶心、呕吐及抗过敏治疗，治疗期间，所有患者定期进行血常规、肝肾功能以及心电图、B超等检查，治疗1个疗程后，对两组的临床疗效进行观察和比较。

1.3 观察指标

1.3.1 生活质量改善情况:根据Karnofsky功能状态评分标准，对两组患者生活质量改善情况进行观察和比较:①改善:与治疗前相比，治疗后提高大于10分;②稳定:与治疗前相比，治疗后分值没有明显变化;③恶化:与治疗前相比，治疗后减少大于10分。

1.3.2 胸腔积液控制情况:根据WHO癌性渗出液疗效评定标准分为:完全缓解(CR):积液完全吸收持续4周以上;部分缓解(PR):积液吸收50%以上持续4周以上;无变化(NC):积液减少不足50%，增加不足25%;进展(PD):积液增加大于25%。以CR+PR计算有效率。

1.3.3 毒副反应:观察两组的消化道反应及血液学毒性，根据WHO抗肿瘤药物急性与亚急性毒性反应标准进行评价，可分成0～4度，治疗组还包括局部有无烫伤、脂肪硬结等。

1.4 统计学方法:应用SPSS 13.0统计软件处理数据，计量资料以均数±标准差(±s)表示，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胸腔积液控制情况:研究组胸腔积液控制的有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.28，P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者胸腔积液控制情况［例(%)］

2.2 生活质量改善情况:研究组生活质量改善的有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=8.131，P ＜0.01)。见表3。

2.3 毒副反应:化疗相关的毒副反应主要为恶心、呕吐等消化道反应，以及骨髓抑制等血液学毒性，均为1～2度。两组消化道反应及血液学毒性之间差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表3 两组患者生活质量改善情况(即KPS评分变化情况)［例(%)］

研究组无烫伤病例，仅有2例脂肪硬结，约3周后自行消退。

3 讨论

近年来，热疗在肿瘤治疗领域取得了较多进展。热疗治疗恶性肿瘤的主要作用机制［2］有:①通过改变细胞膜的流动性与通透性导致细胞修复困难、功能受损甚至死亡;②通过抑制肿瘤细胞呼吸来抑制肿瘤细胞DNA、RNA及蛋白质的合成;③诱导肿瘤细胞凋亡;④增强机体免疫功能;⑤影响肿瘤血管血流;⑥协同放化疗增敏、增效。热疗的热效应可以在分子水平上引起细胞膜上的蛋白质变性，导致细胞自稳性下降及肿瘤组织内微血栓形成，造成肿瘤组织缺血、缺氧，从而加速癌细胞凋亡，比较适用于机体状况较差不能耐受静脉化疗的晚期癌症患者［3］。

多西他赛为紫杉类药物，通过促进微管双聚体装配成微管，同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖，临床上主要治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，疗效确切，但是用于胸腔灌注化疗治疗恶性胸腔积液的报道较少。David等［4］研究表明:多西他赛胸腔灌注给药，胸水的多西他赛浓度比静脉给药高1000倍，但不良反应较静脉给药明显下降。Perng等［5］使用紫杉醇胸腔灌注治疗恶性胸腔积液，治疗后1个月的有效率为92.19%。许涛等［6］治疗确诊的肺癌伴胸腔积液患者56例，对照组胸腔灌注多西他赛，对照组多西他赛联合高聚生，结果对照组和研究组的有效率分别为57.1%和85.7%。多西他赛治疗胸腔积液的机制目前尚不明确，可能与紫杉醇的直接抗肿瘤作用和致胸膜硬化有关。

康莱特注射液是从中药薏苡仁中提取制作而成的，具有双向广谱抗癌活性成分，对恶性胸腔积液疗效肯定。可以作为恶性肿瘤代谢调节治疗剂，提高化疗近期治疗有效率，提高患者免疫机能及生活质量［7］。其主要抗癌作用机制有:①通过抑制炎性因子分泌来阻止癌性恶液质发生发展;②抑制肿瘤细胞生长;③抑制肿瘤血管生成;④诱导肿瘤细胞凋亡;⑤逆转肿瘤细胞的化疗耐药［8］。此外，它作为脂类制剂，还能为机体提供高能量的营养，故适用于晚期恶性肿瘤患者。

本研究中，单纯胸腔内多西他赛灌注化疗治疗恶性胸腔积液有效率为62%，联合康莱特注射液及热疗后，有效率升为86%，两组间差异明显。改善生活质量是晚期恶性肿瘤患者的重要治疗目标之一，如果患者胸水得到控制，那么胸闷、憋气、喘息等各种不适症状亦得到明显缓解，将为进一步的积极治疗创造有利条件。在本研究中，对照组的有效率为64%，研究组的有效率为90%，两组差异也有统计学意义(P＜0.05)，且研究组KPS评分升高20分及30分的占多数(共70%)，而对照组KPS评分升高10分占多数，升高20分及30分的较少(共34%)。另外，50例患者中仅有21例出现轻度化疗相关性不良反应，主要表现为Ⅰ～Ⅱ度胃肠道反应和骨髓抑制，但化疗药物所致的消化道反应与血液学毒性，两组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，说明多西他赛胸腔灌注化疗联合热疗治疗恶性胸腔积液在提高疗效的同时并未增加化疗药物的不良反应，研究组无烫伤病例，仅有2例脂肪硬结，约3周后自行消退。因此，二者联合治疗恶性胸腔积液是安全有效的。

综上所述，多西他赛与康莱特胸腔灌注联合热疗治疗恶性胸腔积液比单纯多西他赛胸腔灌注化疗疗效增加，但不良反应未增加，值得临床推广。此治疗方法对患者远期疗效及长期生存的影响，有待进一步观察随访。

［1］ 郭海周，李谦平，王建军，等.恶性胸腔积液不同热灌注化疗模式疗效比较［J］.现代肿瘤医学，2012，20(1):78.

［2］ 邓业瀚，钟惟德.恶性肿瘤热疗的新进展［J］.中华生物医学工程杂志，2013，19(1):77.

［3］ 刘宝瑞，钱晓萍.肿瘤热化疗的基础与临床研究进展［J］. 国外医学·肿瘤学分册，2004，31(1):34.

［4］ David R，Jones MD，Matthew D，et al.Phase I Trial of Intrapleural Docetaxel Administered Through an Implantable Catheter in Subjects with a Malignant Pleural Effusion［J］.Thoracic Oncology，2010，5(1):75.

［5］ Perng RP，Chen YM，Wu MF，et al.Phase II trial of intrapleural paclitaxel injection for non-small-cell lung cancer patients with malignant pleural effusions［J］.Respiratory medicine，1998，92(3):473.

［6］ 许 涛，张 涛，高 辉，等.多西他赛联合高聚生局部治疗肺癌伴恶性胸腔积液疗效观察［J］.医学信息，2013，26(9):73.

［7］ 景俊杰，李小玲，南月清.康莱特注射液对肿瘤治疗的作用研究进展［J］.中国药物与临床，2013，13(11):1447.

［8］ 姚庆华，郭 勇.薏苡仁甘油三酯(康莱特)治疗晚期恶性肿瘤患者机制研究进展［J］.中国肿瘤临床，2012，39(16):1151.