空腹血糖受损并糖耐量受损患者血管内皮功能及代谢功能观察

吕以培，黄文萍，车红英，张素华，黄中莹，陈建西，杨丕坚，李舒敏，卢伟波，黄 虹

(钦州市第二人民医院，广西钦州535000)

空腹血糖受损并糖耐量受损(IFG+IGT，空腹血糖在6.1～＜7.0 mmol/L和糖耐量试验2 h血糖在7.8～＜11.0 mmol/L)是糖尿病的前期阶段，是正常葡萄糖稳态和糖尿病高血糖的中间代谢状态，目前被认为是糖尿病及心血管病变的危险因素［1］。与单纯IFG或单纯IGT比较，二者并存时更加危险。目前有研究［2］报道，IFG+IGT者以大血管内皮功能受损多见，但是否有微血管内皮功能改变或者两者兼有相关报道较少。2008年1月～2012年3月，我们观察了72例IFG+IGT患者血管内皮功能及代谢功能情况。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 IFG+IGT(E组)患者72例，男31例、女41例，年龄34～59岁。根据2005年国际糖尿病联盟肥胖标准(男性腰围≥90 cm，女性腰围≥80 cm)分为非肥胖组(E1)与肥胖组(E2)，其中E1组30 例，男14例、女16 例，年龄(50.15 ±5.21)岁，平均动脉压(MAP)为(99.91 ±8.94)mmHg;E2 组42例，男17例、女 25例，年龄(51.61±7.25)岁，MAP 为(103.87 ±19.86)mmHg。糖耐量正常者(N组)142例，男66例、女76例，年龄22～60岁。非肥胖组(N1)75例，男35例、女40例，年龄(46.49±7.34)岁，MAP 为(90.09 ± 10.54)mmHg;肥胖组(N2)67例，男 31例、女 36例，年龄(46.25±10.03)岁，MAP 为(98.28 ±12.22)mmHg。排除脑卒中、冠心病、血液系统疾病、肝病或肝功能异常、周围血管疾病、全身或尿路感染、血尿、其他原因引起的肾病与肾炎及肾功能不全、充血性心衰、发热、妊娠、吸烟者，近2周不用调脂药、胰岛素增敏剂、内皮保护剂与血管紧张素转换酶抑制剂，排除继发性肥胖。受试者均在受试前说明目的、过程、不良反应等，实验前3 d进食碳水化合物每天不少于200 g，保证空腹时间10 h以上。

1.2 方法

1.2.1 血糖的检测 所有受试者做口服葡萄糖耐量试验(75 g葡萄糖)，采用全自动生化分析仪检测0 min［空腹血糖(FPG)］及10、20、30、60、120 min 血糖。

1.2.2 血脂、游离脂肪酸(FFA)、脂联素(APN)检测 空腹采血，采用全自动生化分析仪检测血脂，即总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)，比色法(英国 RANDOX laboratories Ltd.试剂)检测 FFA，酶联免疫法(上海圆创生物科技有限公司试剂盒)检测APN。

1.2.3 胰岛功能的检测 做胰岛素释放试验，用RIA法(用天津协和医药科技有限公司试剂盒)检测空腹胰岛素(FINS)及10、20、30、60、120 min 免疫活性胰岛素，计算稳态模型胰岛素抵抗指数(Homa-IR)和β细胞功能指数(Homa-β)，并取自然对数。Homa-IR=FINS × FPG/22.5，Homa-β =FINS × 20/(FPG-3.5)，胰岛素敏感指数(ISI)=1/(FINS×FPG)。用梯形面积公式计算OGTT葡萄糖曲线下面积(gluAUC)、胰岛素曲线下面积(INSAUC)以及胰岛素分泌早期相(0～30 min)曲线下面积(INSAUCone)与第二相(30～120 min)胰岛素曲线下面积(INSAUCtwo)，计算早期胰岛素分泌指标，即糖负荷后10 min、20 min和30 min胰岛素净增值与血糖净增值的比值 (ΔI10 min/ΔG10 min、Δ120 min/ΔG20 min和 ΔI30 min/ΔG30 min)。

1.2.4 血管内皮功能的检测 RIA法(北京科美生物技术有限公司试剂盒)检测血清内皮素(SET)，免疫比浊法(用北京利德曼生化股份有限公司试剂盒)检测超敏C反应蛋白(hs-CRP);同时留取晨尿，采用未抽提直接法(北京科美生物技术有限公司试剂盒)测定尿内皮素(UET)，散射比浊法(西门子医学诊断产品有限公司试剂盒)检测微量白蛋白(MUA)。葡萄糖耐量试验的第2天用彩超测定肱动脉休息时内径(Db)、加压时内径(Dh)及服用硝酸甘油后的内径(Dn)。计算内皮依赖性血管舒张功能(EDD)指标(ΔD%)、内皮非依赖性血管舒张功能(EID)指标(ΔD1%)。ΔD%=(Dh-Db)/Db×100%，ΔD1%=(Dn-Db)/Db×100%。

1.2.5 统计学方法 采用 SPSS17.0统计软件，计量资料以±s表示，组内均数比较采用配对t检验，组间均数比较采用方差分析。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血脂、APN、FFA比较 校正年龄和性别后，各组血脂、APN、FFA比较见表1。

2.2 各组血糖、胰岛素水平、胰岛素分泌快速相指标、Homa-IR和ISI比较 结果见表2、3。

表1 各组血脂、APN、FFA水平比较(±s)

注:与 N组比较，*P ＜0.01;与 N1组比较，#P ＜0.05，##P ＜0.01;与 N2组比较，▼ P ＜0.05，ΔP ＜0.01

组别 Tch(mmol/L) TG(mmol/L) LDL(mmol/L) HDL(mmol/L) FFA(mmol/L) APN(mg/L)E 组 5.90 ±1.14 2.78 ±1.77* 3.33 ±0.83 0.97 ±0.19* 0.76 ±0.15* 7.80 ±2.02*E1 组 5.71 ±0.93 2.66 ±1.57## 3.22 ±0.88 1.02 ±0.18## 0.71 ±0.16## 8.10 ±2.22##E2 组 6.15 ±1.38 2.95 ±2.06▼ 3.50 ±0.76 0.94 ±0.19Δ 0.79 ±0.13Δ 7.30 ±1.76Δ N 组 5.61 ±1.21 1.60 ±1.13 3.11 ±1.01 1.32 ±0.33 0.46 ±0.19 10.25 ±2.31 N1 组 5.25 ±0.93 1.33 ±1.11 3.06 ±1.16 1.45 ±0.33 0.38 ±0.17 11.01 ±2.24 N2 组 5.57 ±0.91 1.91 ±1.08# 3.16 ±0.80 1.17 ±0.27## 0.54 ±0.18## 9.38 ±2.09##

表2 各组血糖、胰岛素指标水平比较(±s)

表2 各组血糖、胰岛素指标水平比较(±s)

注:与 N 组比较，*P ＜0.05，＊＊ P ＜0.01;与N1组比较，#P ＜0.05，##P ＜0.01;与E1 组比较，▲P ＜0.05;与N2组比较，▼ P ＜0.05，▼▼P ＜0.01

组别 FPG(mmol/L) FINS(mIU/L)ISI E 组 6.60 ±0.26＊＊ 11.76 ± 9.06* 10.05 ±0.94＊＊ 147.47 ± 99.41＊＊ 1.03 ±0.65＊＊ 3.22 ±0.60＊＊ 0.019 ±0.013 OGTT120 min(mmol/L)120 min胰岛素(mIU/L)ln(HOMA-IR) ln(HOMA-β)＊＊E1 组 6.59 ±0.31## 8.75 ± 3.01 9.90 ±1.12## 146.20 ±121.07## 0.87 ±0.43## 3.17 ±0.35## 0.020 ±0.010##E2 组 6.61 ±0.23▼▼ 13.94 ±11.25▲ 10.16 ±0.79▼▼ 148.39 ± 84.21▼▼ 1.15 ±0.76▼▼ 3.46 ±0.72▼▼ 0.018 ±0.014▼N 组 4.87 ±0.55 8.27 ± 7.71 5.75 ±1.12 65.50 ± 56.41 0.36 ±0.63 4.68 ±0.79 0.037 ±0.020 N1 组 4.81 ±0.49 5.66 ± 2.67 5.50 ±1.12 50.77 ± 35.67 0.08 ±0.47 4.45 ±0.62 0.045 ±0.020 N2 组 4.95 ±0.60 11.25 ±10.17## 6.04 ±1.06## 82.30 ± 69.87# 0.67 ±0.64## 4.93 ±0.88## 0.027 ±0.016##

表3 各组其他胰岛素指标比较(±s)

表3 各组其他胰岛素指标比较(±s)

注:与N 组比较，*P ＜0.05，＊＊ P ＜0.01;与N1组比较，#P ＜0.05，##P ＜0.01;与N2组比较，▼ P ＜0.01;与同组内 ΔI10/ΔG10比较，●P ＜0.05;与同组内 ΔI20/ΔG20 比较，◆P ＜0.05

组别 ΔI10/ΔG10 ΔI20/ΔG20 ΔI30/ΔG30 gluAUC(mmol/L·min)INSAUC(mIU/L·h)INSAUCone(mIU/L·h)INSAUCtwo(mIU/L·h)E 组 5.60 ± 6.46＊＊ 6.89 ± 5.13＊＊ 10.94 ±16.94＊＊◆● 48.45 ±5.99＊＊ 420.52 ±224.55 33.01 ±19.57＊＊387.51 ±212.41 E1 组 4.32 ± 3.00## 7.84 ± 5.56## 6.83 ± 5.02## 49.48 ±5.40## 425.81 ±220.13 29.69 ±14.88 396.12 ±211.06#E2 组 7.03 ± 8.00▼ 6.21 ± 4.84▼ 13.90 ±21.60▼◆● 47.71 ±6.43▼ 416.70 ±233.96 35.41 ±22.47▼ 355.28 ±247.83 N 组 25.18 ±21.91 24.68 ±29.18 30.53 ±39.70 29.20 ±5.39 385.50 ±299.25 57.95 ±47.52 327.55 ±259.56 N1 组 25.75 ±23.84 18.68 ±14.75● 25.83 ±21.67◆ 27.56 ±4.49 296.21 ±196.91 43.43 ±27.92 252.78 ±174.08 N2 组 24.54 ±21.93 31.51 ±38.76# 35.89 ±53.05 31.06 ±5.76## 487.32 ±359.68## 74.50 ±58.87## 412.82 ±311.53##

2.3 各组血管内皮功能比较 校正性别、年龄后各 组血管内皮功能指标比较见表4。

表4 各组血管内皮功能指标比较(±s)

表4 各组血管内皮功能指标比较(±s)

注:与 N组比较，*P ＜0.01;与 N1组比较，#P ＜0.05，##P ＜0.01;与 E1 组比较，▲P ＜0.05，ΔP ＜0.01;与 N2组比较，▼P ＜0.01

组别 n hs-CRP(mg/dL) MUA(mg/L) UET(pg/min) SET(pg/mL) ΔD% ΔD1%E 组 72 4.99 ±3.39* 15.48 ±7.58* 143.23 ±21.29* 121.40 ±25.44* 6.08 ±5.46* 14.10 ±10.66*E1 组 30 3.25 ±2.60## 10.50 ±5.18# 133.75 ±15.34## 104.46 ±18.91## 7.51 ±6.99# 14.40 ±10.34#E2 组 42 6.25 ±3.38Δ▼ 19.08 ±7.06Δ▼ 150.08 ±22.71▲▼ 133.64 ±22.61Δ▼ 5.67 ±6.38▼ 13.71 ±12.15▼N 组 142 1.95 ±1.97 7.45 ±5.25 55.37 ±14.30 37.82 ±16.59 10.82 ±9.64 22.40 ±12.87 N1 组 75 1.28 ±1.26 6.65 ±4.71 51.69 ±11.97 33.16 ±16.59 10.90 ±9.72 22.88 ±13.31 N2 组 67 2.72 ±2.34## 8.37 ±5.70 59.56 ±15.63# 43.14 ±15.03#10.76 ±9.65 21.85 ±12.45

3 讨论

微血管指微动脉与微静脉之间的血管，主要是毛细血管，其内腔由内皮细胞组成，微血管病变主要病理改变是内皮损伤、基膜增厚、血黏度增高、红细胞聚集、血小板黏附和聚集，最后是微血栓形成和(或)微血管闭塞。大血管指微动脉之前的动脉循环，包括动脉和小动脉，由内膜、富含弹力纤维和平滑肌的中膜及较多结缔组织的外膜组成，大血管病变病理改变主要是大中血管动脉粥样硬化、动脉壁中层钙化、内膜纤维增生，致使管腔狭窄。

本研究使用反映血管内皮功能的指标有EDD、EID、hs-CRP、MUA、SET 及 UET。EDD、EID、hs-CRP为大血管病变指标。EDD为检测内皮细胞在压力的作用下释放内皮衍生因子引起血管舒张指标，其依赖于结构完整、功能正常的血管内皮，检测对象为肱动脉，为大血管内皮功能改变的早期、敏感指标。EID为检测硝酸甘油通过血管平滑肌鸟苷酸环化酶的激活提供一氧化氮使血管舒张指标，主要取决于药物剂量和血管平滑肌的功能状态，病变已累及平滑肌，为大血管内皮改变的晚期指标。hs-CRP是肝脏合成的一种急相反应蛋白，由单核细胞、巨噬细胞和脂肪细胞产生的刺激炎症反应细胞因子促进肝细胞合成，为血管壁炎症的一个指标［3］，是大血管病变指标，为内皮功能改变的晚期指标。SET、MUA是大血管和微血管病变的混合指标，SET主要由内皮细胞分泌，当内皮细胞功能有改变时SET增高，是内皮功能改变早期的敏感指标，对大血管与微血管的病变没有特异性;MUA以前一直作为糖尿病肾病的指标，但近年来在非糖尿病患者中亦会出现，并且和大血管病变关系密切，在非糖尿病人群中主要提示大血管病变［4，5］。UET为微血管指标，肾源性的内皮素为UET的主要来源，主要由肾小球血管内皮细胞分泌［6］，因此UET能准确敏感地反映肾小球血管内皮细胞的功能改变，是微血管病变的敏感指标。

介于正常与糖尿病之间的血糖称中间高血糖，包括单纯 IFG、单纯 IGT 和 IFG+IGT 三种状态［7，8］，与其他状态相比，IFG+IGT的患病率相对较低，在合并超重或肥胖后心血管患病率由1.79%分别上升至 36.25% 和 10.05%［9］。评价肥胖的指标有BMI、腰围、腰臀比以及腰高比，有研究表明在进展为糖尿病和血管性疾病的预警作用方面，腰高比最具有优势［10］，尤其对于非肥胖人群［11］。本研究结果显示，正常糖耐量肥胖者与非肥胖者相比出现了hs-CRP、SET及UET明显改变，说明正常糖耐量肥胖者已经发生了内皮功能异常，且大血管和微血管功能均出现了异常［12］。目前研究［13～15］显示，正常糖耐量肥胖者的内皮功能异常与胰岛素抵抗和血管慢性炎症有关;IFG+IGT者与正常糖耐量者相比，以及其中的IFG+IGT肥胖者与正常糖耐量肥胖者相比和IFG+IGT非肥胖者与正常糖耐量非肥胖者相比各项血管内皮功能指标具有统计学差异，说明IFG+IGT无论肥胖与否均有血管内皮功能异常改变，且大血管和微血管内皮功能异常改变同时存在。IFG+IGT肥胖者与IFG+IGT非肥胖者相比各项血管内皮功能指标具有统计学差异，说明IFG+IGT肥胖者血管内皮功能异常改变比IFG+IGT非肥胖者严重，与文献［9］报道相符。

正常糖耐量肥胖者与正常糖耐量非肥胖者相比MAP差别明显，说明肥胖影响血压。而IFG+IGT者与正常糖耐量者相比以及IFG+IGT非肥胖者与正常糖耐量非肥胖者相比MAP改变明显，IFG+IGT肥胖者与IFG+IGT非肥胖者相比差别不大，说明IFG+IGT无论肥胖与否均有血压增高［16］。肥胖与非肥胖IFG+IGT的血压差别不大，可能这个阶段血糖因素影响血压占主导。IFG+IGT者与正常糖耐量者相比，以及其中的IFG+IGT肥胖者与正常糖耐量肥胖者相比和IFG+IGT非肥胖者与正常糖耐量非肥胖者相比，以TG、HDL、FFA和APN改变为主，说明IFG+IGT血脂改变明显［17］。IFG+IGT肥胖者与IFG+IGT非肥胖者相比无统计学差异，说明IFG+IGT非肥胖者和肥胖者间血脂差别不大。IFG+IGT者与正常糖耐量者以及各组之间比较，血糖指标(FBG、OGTT120 min和gluAUC)、胰岛素指标(FINS、120 min 胰岛素、HOMA-β、INSAUC 和INSAUCtwo)、早期的胰岛素分泌功能指标(INSAUCone、 ΔI30min/ΔG30min、 ΔI20min/ΔG20min 和ΔI10min/ΔG10min)和胰岛素抵抗指标(Homa-IR、ISI)均有统计学差异，说明无论肥胖和非肥胖的IFG+IGT血糖、胰岛细胞功能和胰岛素水平、胰岛素抵抗和胰岛素敏感性均有改变［18］，FINS以肥胖者明显增高为主，较非肥胖者高，与肥胖者胰岛素抵抗更明显有关。

IFG+IGT者与正常糖耐量者相比INSAUCone明显降低，而且IFG+IGT者与正常糖耐量者、IFG+IGT肥胖者与正常糖耐量肥胖者、IFG+IGT非肥胖者与正常糖耐量非肥胖者比较，ΔI30 min/ΔG30 min、ΔI20 min/ΔG20 min 和 ΔI10 min/ΔG10 min 均明显降低，说明IFG+IGT无论肥胖与否均有早期胰岛素分泌功能下降［19］。配对检验正常糖耐量非肥胖者 ΔI10 min/ΔG10 min 和 ΔI30 min/ΔG30 min分别高于 ΔI20 min/ΔG20 min，正常糖耐量非肥胖者20 min时为低谷，而10 min有高峰，呈早期高峰表现;IFG+IGT及正常糖耐量肥胖者无10 min高峰表现，即早期高峰消失，说明早期高峰为正常糖耐量非肥胖者特征性表现。有研究证明，体质量、血压、糖耐量、血脂正常的人群存在胰岛素快速相早期高峰表现［20］。提示IFG+IGT者代谢改变主要为高血压、高血糖、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗及胰岛分泌功能的下降。肥胖者除出现空腹高胰岛素外，其余与非肥胖者差别不大，可能与本研究样本较小有关。

总之，IFG+IGT患者大血管和微血管内皮功能均出现异常，尤以肥胖者为著;患者的代谢功能亦出现异常，主要表现为高血压、高血糖、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗及胰岛分泌功能下降。

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