肝窦阻塞综合征9例的临床分析

王峻瑶 张国艳 朱元民 刘玉兰 陈 宁

(北京大学人民医院消化内科，北京100044)

肝窦阻塞综合征(sinusoidal obstruction syndrome，SOS)，原称为肝小静脉闭塞病(veno-occlusive disease，VOD)，是以肝肿大、肝区疼痛、黄疸、腹水为特点的一组综合征，病理基础为肝窦内皮损伤，是造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)预处理的重要合并症，同时也被证实与多种药物或化学物质毒性相关。SOS在非HSCT患者中的发生率并不高，但主要问题在于其临床表现缺乏特征性，难以识别，因而常被忽略或误诊。本文回顾性分析了9例HSCT无关SOS患者的病历资料，并对其特点进行总结。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

收集自2009年10月至2014年8月于北京大学人民医院住院治疗的HSCT无关SOS患者共9例，对其临床表现、实验室检查指标、影像学表现、治疗方案及病情转归等资料进行分析。

1.2 一般资料

9例患者中，男性7例，女性2例，平均年龄(56±9)岁，其中有饮酒史者3人，所有患者既往均无肝病病史。

1.3 病因

起病前7人(77.8%)有服用中药史，用药目的主要为治疗皮肤病、骨关节病、高血压，其中1人有明确土三七服用史，用药方式为泡酒;3人曾煎服三七或口服含有三七成分的胶囊;另外3人用药成分不详，用中药与起病时间间隔1～5个月不等。无中药服用史的2人中1人曾接触二硫化碳，1人病因不详。

1.4 临床表现

急性起病者 2例(22.2%)，亚急性 5例(55.6%)，慢性病程2例(22.2%)。病程中9例患者均有腹胀，占100%，肝区疼痛或叩痛发生率55.6%(5/9)，腹水发生率100%(9/9)，下肢水肿发生率77.8%(7/9)，平均体质量增加(10±6)%，2例发生肝性脑病(22.2%)者均为重度SOS。

1.5 诊断标准

所有病例诊断均参照改良西雅图标准［1］或巴尔的摩标准［2］，除外胆道梗阻、溶血、脓毒血症、药物性肝损伤、病毒及真菌感染相关性肝病、肾功能不全、充血性心力衰竭等引起黄疸及液体潴留的其他疾病［3］。

表1 SOS诊断标准Tab.1 Diagnostic criteria of SOS

1.6 病程及病情分层

根据临床表现，SOS病程进展分为3期［4］。急性期:肝脏肿大，明显肝功能异常，出现黄疸和轻度脾大;亚急性期:以肝脏肿大和腹水为主要表现，持续数月以上，临床表现可时轻时重;慢性期:顽固性腹水，脾大明显，可出现食管胃底静脉曲张等类似肝硬化、门静脉高压表现。

病情严重程度分为轻、中、重3级［5］。轻度无需治疗，可自愈;中度经治疗后可完全缓解;重度SOS超过100 d无缓解，最终可死亡。

1.7 疗效评价

治愈:腹胀、肝区痛缓解，胆红素正常，肝肿大、腹水等征象消失。好转:病情稳定，上述指标有所改善。加重:上述指标进行性恶化，发生多器官衰竭或死亡。

2 结果

2.1 检查结果

实验室指标方面，患者丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)中位数 43 U/L，丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)平均值136 U/L，AST/ALT比值平均为1.8±0.5，总胆红素平均值为41.6 μmol/L，直接胆红素平均值为 22.3 μmol/L，血清白蛋白中位数28.5 g/L，凝血酶原活动度平均值为57.9%。6例患者曾进行腹腔穿刺，血清-腹水白蛋白梯度均＞11 g/L，平均值为21.1 g/L，提示为漏出液。

影像学检查方面，所有9例患者均行腹部B超检查，其中7例同时行腹部CT扫描，另外2例行腹部MRI。对于肝脏体积的检查，肝脏增大在B超中阳性率为88.9%(8/9)，2例患者的MRI均与B超相符，而CT阳性率仅为14.3%(1/7)。对肝实质的评估，B超有88.9%(8/9)提示肝实质回声增强，CT结果提示71.4%(5/7)肝脏密度减低，MRI结果提示2例均有肝脏信号减低。注射对比剂后，CT结果中42.8%(3/7)显示片状/地图状不均匀强化，MRI结果中2例均有上述改变。肝静脉变细或不显影在B超中阳性率66.7%(6/9)，CT结果中阳性率71.4%(5/7)，1例患者MRI结果与B超相符。此外，在个别病例中，B超可探及门静脉血流速度减低，MRI显示门静脉流空信号减低，提示门静脉血流受阻。

共4例患者接受肝穿刺活组织检查，3例患者病理特点为肝窦扩张、肝细胞变性坏死，1例患者(病程＞6个月)符合肝纤维化表现。

参照造血干细胞移植术后SOS的诊断，所有9例患者均符合西雅图诊断标准［1］，其中6例(66.7%)同时符合巴尔的摩标准［2］。

2.2 治疗及预后

在9例患者中，1例(11.1%)为轻度 SOS，6例(66.7.%)为中度，2例(22.2%)为重度。治疗方案主要为限水、利尿、补充白蛋白、腹腔引流、保肝、利胆等，2例应用前列地尔或低分子右旋糖酐改善微循环，1例用低分子肝素抗凝。7例(77.8%)患者治疗后好转，2例(22.2%)重度SOS患者死亡。

3 讨论

肝窦阻塞综合征早在1954年即有研究［6］描述，患者为服用吡咯烷生物碱(pyrrolizidine alkaloids，PA)后发病，此后，随着造血干细胞移植的推广，移植前预处理成为SOS最重要也是最常见的病因。除此之外，化学治疗药物、长期免疫抑制剂治疗等，均可导致SOS［3］。在中国，由于中药的广泛应用，含有PA的草药引发SOS的问题值得关注。本研究9例患者中，7例在发病前曾服用中药，其中1例有明确土三七泡酒饮用史，发展为重度SOS，预后极差。近年来，国内关于土三七导致SOS的报道有增多趋势，致病机制可能与其所含的千里光碱、菊三七碱甲及菊三七碱乙等PA成分有关，通过损伤窦内皮细胞、激活局部炎性反应导致肝窦和终末肝小静脉阻塞［7］。另外，本研究中有3例患者发病前服用含三七成分的药物，关于三七本身并未见到引起肝毒性的报道，然而由于三七名贵，常有以土三七替代三七的情况，故患者提供病史时需要仔细甄别具体药物种类。

SOS属于广义的药物性肝损伤，但病理表现以肝窦及血管异常为特征，活检可见内皮水肿、血栓形成、终末肝静脉壁增厚、管腔狭窄或闭塞等［8］。由于多数患者发病后有大量腹水，或凝血功能差、血小板减少等，有条件行肝穿刺活检的患者并不多，因此诊断仍需密切结合临床表现。

临床诊断参照造血干细胞移植术后SOS诊断标准，本研究中，西雅图标准［1］的符合率较巴尔的摩标准［3］符合率高，后者本身较前者更为严格，二者诊断SOS的敏感性略差，但特异度均较好，可达91% ～92%［9］。相对而言，符合西雅图标准［1］的患者更多，而巴尔的摩标准可以识别出病情更重的SOS［10］。由于我国的特殊国情，SOS的病因更为常见的是应用中药，应考虑制定我国特有的中药诱发SOS诊断标准，尤其是在应用中药与发病的时间间隔、中药剂量、种类等方面值得进一步探讨。

本研究中患者AST＞ALT，差异具有统计学意义，与国内其他研究［11-12］结果相似。然而，诊断SOS尚不具备特异性的血清学标志物，血清纤溶酶原激活物抑制物 -1(plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1)、Ⅲ型前胶原肽(propeptide of type Ⅲ procollagen，P-Ⅲ-P)可在出现临床表现之前预测内皮损伤，血清透明质酸、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)裂解蛋白酶 ADAMTS13等也可提示早期SOS［5］。近年，对土三七引起的 SOS 进行了研究［13］，发现血清吡咯-蛋白质共价结合物可能作为吡咯烷生物碱所致SOS的标志物。

在缺乏肝活检条件以及特异性血清学标志的情况下，影像学检查是协助明确SOS的重要手段。SOS的超声表现有腹水、肝肿大、肝脏血流信号衰减、肝静脉显示不清、门静脉血流减慢、肝动脉阻力指数升高等，CT表现有肝动脉增粗迂曲、肝实质呈地图状/斑片状强化、肝静脉显示不清、下腔静脉受压、下腔静脉及门静脉周围“晕征”或“轨道征”等［14］。在本研究中，B超及MRI对肝脏体积及肝实质改变的敏感性较CT更高，增强CT中肝实质呈地图状/斑片状强化具有较高识别度，多普勒超声可用于动态评价门静脉、肝动脉、下腔静脉血流情况，因此，各种影像学检查方法相互补充有助于提高SOS的诊断准确性，尤其是腹部多普勒超声，由于廉价、可重复、对肾功能影响小，可以用于监测病情变化。

2009年《美国肝病学会肝脏血管疾病诊疗指南》［3］指出，对 SOS的治疗无特效药物推荐，尽管有若干研究［15-17］报道去纤苷治疗SOS可取得肯定效果，但目前尚缺乏足够证据强度的随机对照试验证实其疗效及安全性。本研究中治疗方案均以停用肝损伤药物、减轻液体负荷、保护肝细胞为基础，其他药物选择如糖皮质激素、前列腺素E1、低分子右旋糖酐、低分子肝素等差异较大，除2例重度SOS死亡外，其余7例轻度及中度SOS均可获得缓解。

由于SOS治疗手段非常有限，重症病例预后差，因此预防非常重要。对于HSCT预处理相关的SOS，可通过严格的移植前评估、减少预处理药物或照射剂量、更换药物种类、改变用药途径等方式降低发病率。对于HSCT无关的SOS，预防发病的前提是尽可能避免相关药物的暴露，尤其是含有吡咯烷生物碱的草药，提高临床上对该病的识别，减少漏诊、误诊。

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