高龄非瓣膜病性房颤患者长期应用华法林抗凝治疗的疗效与安全性

胡广卉，武云涛，陈艳梅，赵保钢，高迎春，朱润秀

非瓣膜病性房颤（NVAF）是老年患者中最常见的心律失常，NVAF对增加卒中发生率已成共识。临床应用华法林在NVAF抗凝治疗以减少卒中发生已有多项研究，但在高龄老年患者中长期应用华法林的安全性报道尚少，故本研究针对80岁以上NVAF的患者长期应用华法林抗凝的效果及安全性进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选2004年6月至2009年6月间在北京军区总医院干四科住院患者口服华法林抗凝治疗的NVAF患者，按年龄分为3组，高龄老年组55例，年龄≥80岁，平均年龄（84.3±2.1）岁，男性45例，女性15例；老年组45例，年龄65～79岁，平均年龄（75.5±2.17），男性34例，女性11例；中年组37例，年龄＜65岁，平均年龄（56.4±2.79）岁, 男性24例，女性13例。入选患者长期服用华法林抗凝治疗，对入选患者回顾性根据心房纤颤的血栓栓塞危险评估CHA2DS2-VASc评分及抗栓治疗的出血风险评估HAS-BLED评分（所有患者CHA2DS2-VASc评分均＞2分，HAS-BLED评分为1～2分），均符合NVAF患者的抗凝治疗标准。入选患者NVAF病史3～30年，平均（5.1±2.5）年。患者主要合并疾病为2型糖尿病、高血压病、陈旧性脑梗塞、冠心病、心脏起搏器植入术后、甲状腺功能低下，3组患者合并疾病无统计学差异（P＞0.05）。均排除肝肾功能不全及出血性疾病。

1.2 方法

1.2.1 常规检查 所有患者用药前均常规查血常规、肝肾功能、血脂、凝血功能及国际标准化比值（INR）、甲状腺功能、心电图、心脏及腹部超声。

1.2.2 华法林用药和监测方法 华法林（2.5 mg/片，上海信宜制药厂生产），初始剂量为2.5 mg qd，对于高龄老年组、老年组患者采用低强度抗凝，INR控制在l.6～2.5之间。中年组INR控制在2.0～3.0之间，服用华法林后第1～3 d、7 d采血检测INR，以后每周检查1次，根据INR测定值及其变化趋势来调整华法林剂量，INR分别低于1.6、2.0增加剂量，分别高于2.5、3.0则减少剂量，每次增减剂量为0.625 mg（1/4片）。INR连续2次在目标范围1.6～2.5、2.0～3.0后，隔1周进行复测，如果复测值稳定在目标范围则认为患者达到抗凝的初步稳态，记录此时的华法林剂量及INR，第1个月后每月随访测定一次，半年后每2个月随访测定一次，一年后每年随访一次。如遇到手术及胃肠镜操作、拔牙、出血等情况停服华法林，7～21 d后继续恢复华法林治疗，根据目标INR调整华法林剂量。严格按说明书注意影响华法林的饮食及药物。

1.2.3 随访及观察指标 所有患者进行定期随访，主要通过电话及每年患者的正常体检资料收集患者的病情变化及INR和华法林的剂量。随访5年，观察高龄老年组、老年组和中年组患者口服华法林5年时华法林的疗效及安全性。疗效及安全性评价指标：药物不良反应（出血、皮疹、胃肠道不适、大便潜血阳性等）以及临床栓塞事件。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0软件进行处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，三组均数比较采用方差分析，两组间比较采用q检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 服用华法林的有效安全剂量 连续随访5年，三组患者的华法林用量在随访第5年时与首次达到目标INR稳态的华法林剂量相当，差异无统计学意义（P＞0.05）。高龄老年组和老年组的华法林用量及INR值低于中年组（P＜0.05），高龄老年组与老年组比较无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

2.2 有效性及安全性 服用华法林后，在随访期间三组患者均未发生缺血性卒中。高龄老年组发生腹膜后血肿1例；老年组有1例在用药过程中出现支气管咯血，经调整用药后症状消失；中年组发生胃部大出血1例。其他均为轻微出血，在发生轻微出血后及时华法林减量均能停止出血；高龄老年组发生牙龈出血6例、皮下淤血2例、尿化验有红细胞2例，便潜血阳性3例；老年组发生牙龈出血5例、皮下淤血2例、尿化验有红细胞1例；中年组发生牙龈出血5例，皮下出血1例、尿化验有红细胞1例，便潜血阳性2例。高龄老年组（25.5%，14/55）、老年组（20.0%，9/45）、中年组（27.0%，10/37）出血事件发生率无统计学差异（P＞0.05）。其中1例高龄患者（87岁）用药4.5年时，因肺部感染死亡。1例患者因冠状动脉三支病变10年余，家属拒绝行冠状动脉旁路移植术，因心功能衰竭合并肺部感染于口服华法林3.5年时死亡。

表1 不同年龄组长期应用华法林剂量及INR的比较

3 讨论

心房纤颤是临床常见的心律失常，其发病率随着年龄增长逐年上升。心房纤颤是缺血性卒中的一个重要的独立危险因素[1]。NVAF导致心脏缺乏有效的机械运动，易在心房内形成血栓，这种心源性栓子是引起卒中的重要危险因素[2]。对NVAF患者而言，预防血栓栓塞并发症具有非常重要的意义。近年内关于NVAF应用华法林预防卒中的一级预防荟萃分析表明，华法林可降低卒中的发生率64%[3]。因华法林的副作用是出血，需监测INR。实际临床工作中，虽然NVAF的抗凝治疗已经逐渐得到临床医生的共识，但对于高龄患者，同时也是出血的高危人群，由于大多数医生顾忌其依从性以及用药风险，故华法林在高龄NVAF患者中应用较少，最终未能很好的预防卒中事件的发生[4]。尤其长期应用华法林的安全性报导尚少。

本研究观察了高龄老年NVAF患者应用华法林5年的疗效及安全性。美国心脏协会与美国心脏病学会，欧洲心脏病学会制定的心房纤颤治疗指南中推荐华法林抗凝后的INR检测指标为：NVAF患者为2.0～3.0，瓣膜病心房纤颤患者为2.5～3.5。而日本的一项研究显示[5]，NVAF用华法林抗凝后INR在1.5～2.1比2.0～3.0出血者危险性下降，疗效一致。本研究采用不同年龄不同抗凝强度长期应用华法林5年，三组患者无1例发生缺血性卒中，说明不同强度抗凝预防脑栓塞疗效同样显著。三组患者的华法林用量在随访第5年时与首次达到目标INR稳态的华法林剂量相当。高龄老年组和老年组的华法林用量低于中年组，高龄老年组与老年组比较无统计学差异。三组患者发生严重出血及轻微出血的情况无统计学差异。从本研究结果看高龄老年人长期应用华法林，严格检测INR情况下是安全有效的。

华法林为香豆素类口服抗凝血药，化学结构与维生素K相似，其抗凝血作用的机制是竞争性拮抗维生素K的作用，减少维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，从而抑制血液凝固。华法林口服易吸收，生物利用度达100%，血浆蛋白结合率为99.4%，半衰期约为40～50 h，口服后12～24 h即起效，1～3 d作用达高峰，持续2～5 d。华法林导致出血并发症的原因很复杂，包括是否规律服药、对华法林敏感、合并疾病及合并用药等，但最主要与抗凝强度有关。高龄老年心房纤颤患者通常合并高血压、糖尿病、冠心病等多种疾病，需同时服用多种药物。在应用华法林时，应注意药物的反应、吸收速度、食物和药物的干扰，在治疗过程中以INR在目标范围之间调整剂量。

老年心房纤颤不仅是卒中的高危因素，同时也是出血的高危因素，年龄大于85岁的心房纤颤患者抗凝后颅内出血风险是70～74岁者的2.5倍。AFFIRM试验中，严重出血者平均年龄为72.3岁，年龄每增加1岁，严重出血并发症的风险增加约5%[6]。故高龄老年人应用华法林时初次用药前应常规测定患者的INR，用药后第1周检测2次INR，根据INR测定值确定下次服用华法林的剂量，第2～4周改为每周检测1次INR，当INR达到目标值并稳定（即连续2次达到目标INR）后，每隔4周检测1次INR即可。INR的目标值依据病情而定，一般高龄老年建议为1.6～2.5。老年患者使用华法林时，如出现出血，稍轻者（如皮下淤斑）除加强抗凝监测外， 不需特殊处理；稍重者（如肉眼血尿）绝大多数经减量或短期暂停服药1～2次出血即得以控制，控制后可恢复治疗剂量的华法林；由于老年患者的自身特点，华法林用量要比年轻患者小，在应用过程中，要注意严密监测，根据个体差异对其进行个体化治疗。

本研究样本量少，期待更大规模的临床研究进一步阐明高龄老年人NVAF患者用华法林抗凝后INR在1.5～2.0的疗效及安全性。

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