糖尿病视网膜病变的相关分子机制研究进展

刘晓佳等

摘要：糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病微血管病变常见的并发症，具有高发病率和高致盲率，特别是增生性糖尿病视网膜病变（PDR）可引起患者严重的视力丧失。DR发病机制非常复杂，病理过程包括周细胞丧失、内皮细胞增生、基底膜增厚、管腔狭窄闭塞、视网膜缺血缺氧、血管新生及牵拉性视网膜脱离等，各进程涉及多种细胞因子。本文就血管内皮细胞生长因子VEGF、Ang-Tie系统和胰岛素样生长因子IGF系统进行讨论，该类分子机制主要参与了糖尿病引起的视网膜缺血性血管病变。

关键词：糖尿病视网膜病变；细胞因子；视网膜缺血

中图分类号：R5872文献标志码：A文章编号：1007-2349（2014）10-0078-05

【Abstract】Diabetic retinopathy（DR）is a common complication of diabetic microvascular disease，with high morbidity and high rate of blindness and particularly proliferative diabetic retinopathy（PDR）can cause severe vision loss for patients. DR pathogenesis is very complex with pathological processes including pericytes loss，endothelial cell proliferation，basement membrane thickening，stenosis occlusion，retinal ischemia and hypoxia traction retinal detachment as well as various processes and a variety of cytokines. Vascular endothelial growth factor VEGF and Ang-Tie system and insulin growth factor IGF system are discussed in the paper. The molecular mechanism is mainly involved in the retinal ischemic vascular lesions caused by diabetes

【Key words】diabetic retinopathy，cytokines，retinal ischemia

糖尿病是一种长期以高血糖为主要特征的代谢综合征，是由于胰岛素缺乏和（或）胰岛素牛物作用障碍导致的糖代谢紊乱，同时伴有脂肪、蛋白质、水、电解质等代谢障碍，并可并发眼、肾、神经、心血管等多脏器慢性损害[1]。其中，糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病微血管病变常见的并发症。高血糖是糖尿病并发症发生和发展的重要因素，然而糖尿病最终是如何引起的DR的发病机制非常复杂。长时间的高血糖症会导致氧化酶损伤、微血栓形成、细胞因子活化等。DR发病的病理过程包括周细胞丧失、内皮细胞增生、基底膜增厚、管腔狭窄闭塞、视网膜缺血缺氧、血管新生及牵拉性视网膜脱离等，各进程涉及血管内皮细胞生长因子VEGF、Ang-Tie和胰岛素样生长因子IGF多种细胞因子[2]。现将其综述如下。

1血管内皮细胞生长因子（VEGF）

VEGF是血管生成的关键调节因子，并涉及糖尿病视网膜血管病变的致病机制[3]。VEGF家族包括7个分泌型糖蛋白VEGF-A、-B、-C、-D、-E、-F，以及胎盘生长因子。VEGF-A（就是通常所说的VEGF）是一种高度特异性的内皮细胞促有丝分裂原，是最重要的血管形成调节因子。由于外显子选择性剪切方式的差异性产生不同长度的血管原亚型，根据氨基酸链的长度被定为VEGF121，VEGF145，VEGF165，VEGF183，VEGF189和VEGF206。其中VEGF165被认为是与缺血性视网膜病变关系最密切的亚型[4]。差异性剪切同样能够产生抗血管原的VEGF亚型，其氨基酸编号后用'b'标识（VEGF121b，VEGF165b 和VEGF189b）[5]。血管内皮生长因子可能由人视网膜中多种细胞合成，如内皮细胞，周细胞，神经细胞和视网膜色素上皮细胞[6]。VEGF家族成员至少有五个跨膜的络氨酸蛋白激酶受体VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（KDR）、VEGFR-3（Flt4）、神经毡蛋白1（NRP-1）和神经毡蛋白2（NRP-2），VEGF能与VEGFR-1和-2以及NP-1和-2结合，VEGFR活化的主要原因是VEGF糖蛋白促血管生成活动所发出的信号[7]。VEGFR-2的主要作用是介导VEGF血管内皮细胞增生，增加血管通透性和趋化内皮细胞等功能。VEGFR-2为VEGF的主要功能受体。采用免疫组化研究18例无糖尿病史捐赠者的眼睛和27例有糖尿病史的以及四只眼内注射PBS或VEGF-A的猴子，结果显示无糖尿病史者和注射PBS猴子的视网膜内VEGFR-1、-2、-3在非血管区表达，只有VEGFR-1在视网膜微血管组成型表达，在患有糖尿病史者微血管内VEGFR-2、-3表达上调，且主要在渗漏的微血管内，注射VEGF-A的猴子视网膜微血管内VEGFR-1、-2、-3均有表达，这表明微血管内VEGFs发出信号活化VEGFR-2、-3发生在糖尿病发病之后[8]。猕猴脉络膜-视网膜内皮细胞（RF/6A）能持续性表达VEGFR-2和NRP-1，且在低氧情况下该表达增加[9]。

HIF是最重要的VEGF表达转录调节因子，微阵列基因表达数据分析显示人血管内皮细胞中所有的基因超过2%被HIF-1调控[10]。缺氧诱导因子（HIF）是一个转录因子，当细胞处于低氧条件时其能与一分子的缺氧反应原件（HRE）在VEGF基因启动子中结合。HIF异二聚体含有分别对氧敏感和不敏感的HIF-α及HIF-β亚基。不同的HIF-a亚基产生不同的HIFs，不过至今大多数的研究主要集中在HIF-1。缺氧使二聚的HIF-α和HIF-β亚基产生活性HIF[11]。从动物试验中能清楚的看到HIF-1对于缺血性视网膜病变的重要性，一项氧诱导小鼠视网膜病变（OIR）的试验中，小鼠从高氧恢复到正常氧环境期间，用免疫印迹法测定HIF-1α和HIF-2α，并用免疫组化法检测它们在细胞分布的情况，结果显示HIF-1α和HIF-2α蛋白水平显著升高，HIF-1α主要分布于视网膜内层神经元细胞而HIF-2α仅存在于Müller神经胶质和星形胶质细胞，当视网膜内皮细胞处于低氧状态HIF-α表达增高时紧接着会有VEGF和红细胞生成素（EPO）的表达增高[12]。快速加强胰岛素治疗是糖尿病视网膜病变的独立危险因素，快速加强胰岛素治疗的糖尿病大鼠视网膜VEGF水平显著提高，视网膜细胞核提取物HIF-1α含量也增高，且HIF-1α与VEGF启动子中的缺氧反应原件的相关结合性增加，强化胰岛素治疗后的血视网膜屏障损害显著提高。对氧诱导视网膜病变小鼠的视网膜内双重注射HIF-1α抑制剂（YC-1），YC-1呈现多效性，总的视网膜病变率下降，血管闭塞受到抑制，CD31和血管性血友因子（vWF）表达增加HIF-1α蛋白的表达显著受到抑制，且VEGF、红细胞生成素、内皮素-1等表达下调，YC-1能抑制病理性的视网膜血管新生[13]。endprint

转录增强因子-1（TEF-1）是一种细胞特异性转录激活因子，能调控心脏和骨骼肌细胞的多种基因表达。最初关于该转录因子与VEGF相互作用的描述是在牛主动脉内皮细胞中，研究发现TEF-1家族成员之一RTEF-1在缺氧的内皮细胞中表达上调，过度表达的RTEF-1能增加VEGF启动子的活性以及VEGF的表达，致使内皮细胞增殖扩散并促进血管的形成[14]。在常氧和缺氧条件下培养人视网膜内皮细胞，用RT-PCR检测RTEF-1转录，结果显示内皮细胞存在RTEF-1转录产物且在高氧和低氧情况下产生可变剪接产物，可变剪接变异体能够增强VEGF5 附近启动子区域的表达[15]。RTEF-1可增强VEGF的表达，但其一个新的亚型TEAD4216能抑制VEGF启动子的活性且不受环境中氧含量的影响[16]。

2Angiopoietin-Tie系统

促血管生成素（angiopoietin，Ang）和其特异性的受体Tie对于维持正常视网膜脉管系统的发育以及维持其成熟性至关重要。另一方面，该系统的微小变化可能导致视网膜血管病变，其作用方式较为复杂，部分取决于环境因素。Ang-1能激活内皮细胞受体蛋白激酶-Tie2。Ang-1主要来源于视网膜周细胞[17]。Tie2同样由周细胞产生，并与Ang-1一起影响血管的改变，并且该过程受Ang-Tie系统的调控[18，19]。虽然Ang-2也能和Tie2结合，但是亲和力和效价低，可能充当了Tie2的兴奋剂和拮抗剂的作用[20]。然而Watanabe 等研究发现，Ang-2与人视网膜缺血性血管病变有关，临床数据结果显示出：30例有活性增生糖尿病视网膜病变患者的玻璃体内Ang-2水平相较于11例非增生性糖尿病患者以及18例没有糖尿病的人显著提高[21]。

此外，很多研究者利用体内及体外模型研究阐明了Ang-Tie系统在缺血性视网膜血管病变中的作用。通过对氧诱导小鼠视网膜病变模型的研究发现，当视网膜新生血管化活跃的时候，其峰值水平达P17，视网膜内Ang-2表达增加，而此时Ang-1表达无变化[22]。将成年大鼠短暂性的置于无氧条件下同样可以检测到Ang-2蛋白表达上调[23]。有两篇文献[24]均报道了在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠视网膜中，Ang-2信号和蛋白的表达均上调，而Ang-1的水平是不受影响的；相反，在非糖尿病大鼠模型中Ang-2表达无变化。尽管两个课题组研究的动力学有所不同，但实验结果均表明了Ang-Tie系统在缺血性视网膜血管病变中起到的调节作用，并且其中的变化与Ang-2有关。

进一步的研究发现，对氧诱导视网膜病变小鼠注射Tie2受体拮抗剂后，视网膜内新生的毛细血管的形成显著降低[22]。而在同样的动物模型中，经组织病理学检测杂合子和纯合子后，发现Ang-2基因的缺失很少甚至不会导致视网膜血管新生[25]。相反，Ang-2的大量表达会导致视网膜血管新生量减少[26]。进一步的研究发现，Ang-2是否具有使血管新生和血管退化的作用取决于视网膜是否缺血有关[27]。通过检测伊文氏蓝标记的白蛋白溢出物发现，在成熟的链脲霉素注射的大鼠体玻璃体内注射Ang-1 后，视网膜血管通透性减弱，然而向玻璃体腔内注射Ang-2可增强视网膜血管通透性，可见Ang-2与视网膜血管通透性方面有着重要的影响[24]。随后，Rangasamy等的研究也同样发现在糖尿病视网膜病变过程中，Ang-2在增加血管的通透性方面可能发挥重要作用[24]。

另外，研究视网膜内皮细胞为涉及Ang-Tie系统在视网膜缺血性血管病变中提供了别有新意的新视角。在视网膜缺血性血管病变中，Ang的表达以及效应会受到VEGF的影响。在牛视网膜内皮细胞中，VEGF会选择性上调Ang-2的表达。牛视网膜内皮细胞用Ang1或Ang2处理，MMP-9水平提高，MMP-9可通过释放VEGF以参与血管生成[28]。用Ang-2和VEGF对猪视网膜血管内皮细胞进行处理后，用anti-ZO-1抗体对Ang-2和VEGF进行可视化评估，研究发现Ang-2和VEGF之间产生的相互作用会进一步促进血管通透性增强[29]。

3胰岛素样生长因子IGF-1系统

自从胰岛素样生长因子（IGF）-1在30年前被首次测序获得，一个包括配体受体和结合蛋白复杂的IGF系统才被人们所认识[30]。关于视网膜缺血性血管病变，对于IGF系统而言，该领域的大多数工作主要集中在IGF-1（胰岛素样生长因子-1）。IGF-1最初研究发现是在肝脏合成，后来又报道证明在眼中和眼外也可合成。IGF-1可能通过自分泌，旁分泌和内分泌路径实现效应。可溶性的IGF-1与细胞表面受体IGF-1R亲和力最高，IGF-1的生物活性主要通过与受体IGF-1R结合来体现，构成自分泌或旁分泌来发挥作用。啮齿动物眼检查表明IGF-1可能由视网膜内皮细胞产生，包括光感受器和神经元集群以及神经胶质细胞和视网膜血管内皮细胞[23，31]。很明显IGF-1在视网膜内皮细胞生存中扮演了很重要的角色，转录组学分析证实在人视网膜内皮细胞中IGF-1R的表达较高。在高浓度的葡萄糖及血清饥饿条件下可导致人视网膜内皮细胞凋亡，但这种影响在细胞与IGF-1一起培养时可以部分消除[32]。各类动物实验和人体均可观察到IGF-1促进视网膜内皮细胞增殖扩散的能力[33～34]。视网膜内皮细胞可能部分响应IGF-1。增值性人视网膜内皮细胞和血管内皮细胞对比，两者增长均与VEGF剂量正相关，而只有视网膜内皮细胞生长只与IGF-1相关[33]。后来在Smith和Hellstrom合作的试验中[35]，涉及IGF-1基因缺失的小鼠和临床观察早产婴儿得到了一项重要的早产儿视网膜病假设；早产后的婴儿缺乏充足的IGF-1，视网膜血管发育首先停止，导致缺氧和VEGF增加严重，当IGF-1水平恢复则视网膜血管发育就恢复。

增殖性视网膜病变是导致糖尿病患者失明的主要原因。Danis等[36]认为，并不是整个视网膜病变过程均有IGF-1增高，只有增生性病变时，循环中IGF-1才增高。糖尿病患者玻璃体内IGF-l与lGFBP-3浓度与二者的血清浓度呈正相关，与糖尿病视网膜病变血管通透性增强以及血-视网膜屏障功能减弱有关，从而促进玻璃体内新生血管形成。IGF-l在新生血管形成过程中，不仅能促进毛细血管内皮细胞的增殖与分化，还能促进凝血酶原激活物和氧自由基的释放，激活纤溶酶原，降解视网膜微血管的基底膜，使血管内皮细胞易于移动，导致新生血管形成出现增殖性视网膜病变[37～38]。endprint

然而，IGF-1的生物活性通常是受胰岛素受体和胰岛素样生长因子结合蛋白的影响（IGFBPS），其可能会隔绝IGF-1或使其受体附近的生长因子富集。至今有六个高亲和性的IGBPs被报道[39]。几个小组研究关于IGF-1和糖尿病视网膜病变患者眼中获得的相关蛋白的表达。研究结果过表明，IGF-1水平改变和IGF-1受体表达增加有利于视网膜缺血性血管病变生长因子的表达[40]。Ulbig 等[41]的研究结果显示，从5个玻璃体切除手术的增生型糖尿病视网膜病变患者中摘除视网膜前纤维血管膜有很强结合放射性的IGF-1，且该实验认为其可被额外的非放射性IGF-1抑制，结果表明视网膜新生血管组织有IGF-1受体的表达。此外，从三例无增生糖尿病视网膜病变史的死者眼中分离出视网膜内皮细胞，通过胶体金定量免疫组化学检测，结果显示相较于3例无糖尿病史的捐赠者其IGF-1水平明显降低。这与IGF-1R、IGFBP（1、2、3、5）表达增加、IGFBP4表达降低相关[42]。

4展望

DR 的发病是一个很复杂的病理过程，它是多因素、多阶段作用的结果。它与VEGF因子、Ang-Tie系统和胰岛素样生长因子系统有关。糖尿病视网膜病变至今已取得了较大的成绩，但是由于其发病机制错综复杂，各种因素协同作用相互影响，共同参与其发生发展，目前对于糖尿病糖尿病视网膜病变的影响已经有很多研究报道，本文对其的分子机制进行了深入的探讨。这些分子机制在防治糖尿病视网膜病变，以及其它糖尿病并发症，以至于治疗糖尿病都奠定了很好的基础。因此，根据DR发病机制研究的新进展，在DR的防治中，应高度重视该类分子机制在参与糖尿病所引起的视网膜缺血性血管病变，并做好血糖控制和改善微循环。

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（收稿日期：2014-06-30）endprint