痰饮膏剂型改进的工艺研究＊

刘军锋 华 瑛 王红波 王晓萍 李富贤 刘建峰 陕西省中医医院（西安710003）

△陕西省肿瘤医院（西安710065）

痰饮膏原剂型为黑膏药，是本院使用几十年的医院制剂。采用传统冬病夏治方法，贴于肺俞穴，治疗习惯性哮喘。临床疗效显著。由于黑膏药剂型制备工艺上存在诸多不足，如：加有黄丹，含有对人体有害的铅元素；植物油提取药物成分不完全，高温提取，熬炼，有效成分容易分解破坏；对环境及衣物造成污染等，黑膏药已不如许多现代新技术制备的透皮吸收制剂应用广泛。为克服以上不足，提高临床疗效，本研究对痰饮膏（黑膏药）剂型、提取制备工艺等方面进行改进，制备成具有现代制剂要求的透皮给药的贴膏剂，满足临床用药的需要。

1 剂型的选择为了改善痰饮膏在制备工艺、使用、环境等方面存在的不足，并保持外用制剂的特点［1］，拟改制成经皮吸收贴膏剂。

1.1 痰饮膏原制备工艺 处方全部药材—植物油提取（炸药220℃）—炼油（320℃）—下丹成膏—去火毒—滩涂。特点：破坏成分，工序长，环境污染严重。

1.2 现代贴膏剂工艺路线 药材—提取（油水双提法）—挥发油＋干浸膏粉（100目）＋基质—混匀—制成薄片状贴膏剂。特点：最大限度保留各药材有效成分，工艺简单，现代化程度高，无污染。

2 提取工艺条件优选

2.1 挥发油提取 肉桂、干姜等五味药，有效成分主要为挥发油等，采用油水双提法，先提取挥发油，再将药渣并入水煎部分共提。提取出的挥发油既是药物有效成分，又是贴剂透皮吸收促进剂，一举两得。

2.1.1 药材吸水率试验：按照处方比例，取肉桂等五味混合药材60g，加水600mL，浸泡过夜，滤过，滤液460mL，求得药材吸水率为230%。

2.1.2 挥发油工艺考察：影响挥发油提取的因素有加水量、浸泡时间、提取时间等，根据水蒸气蒸馏原理，加水量影响较小，所以加水淹没药材一定量即可。再加之挥发油提取时间较长，浸泡或不浸泡影响不大，所以提取时间是影响挥发油提取的主要因素。所以采用单因素（提取时间）对照考察挥发油提取工艺。结果见表1。

表1 挥发油提取考察结果

从上述实验可知：挥发油提取量与加水量关系不大，8倍、10倍、12倍提取量（7h）分别为1.95、1.94、1.95，平均1.947mL；而提取时间影响较大，随着提取时间的增长，累积量增大，但5h后，增加不明显。提取5h后的提取率为提取总量的98.09%，说明5h后基本提取完全。所以挥发油提取工艺确定为：药材加水量为12倍量，连续提取5h，分取挥发油，备用。蒸馏后的水溶液滤过，收集滤液，药渣并入川乌、附子，再加水共煎。

2.2 水煎提取 影响水煎因素有药材粒度、加水量、煎煮时间、煎煮次数等。由于药厂生产多使用多功能提取罐，压力较大，多半用中药饮片，所以我们选加水量、煎煮时间、煎煮次数为主要因素，各设置三水平进行正交实验，以生物碱含量、干浸膏得率为指标综合优选水煎提取最佳工艺。

2.2.1 药材吸水率实验：按各处方比例，取川乌、附子各24g，加水200mL，浸泡过夜，滤过，滤液115mL，求得药材吸水率为177%。

2.2.2 因素水平表及正交表选择

表2 煎煮工艺条件正交试验因素水平表

三因素三水平，不考虑交互作用，故选择L9（34）正交表进行正交试验，见表2。

2.2.3 试验方法、结果及分析：按处方比例称取附子、川乌、肉桂等七味混合药材，共9份，随机编成①～⑨号，按L9（34）正交表安排试验，提取液滤过，定容。

干浸膏制备［2］取上述1～9号实验中各提取液250mL，离心（3800转∕ min）30min，精密量取上清液100mL，分别置于已恒重的蒸发皿中，在水浴上浓缩至干，105℃下干燥3h，取出，置干燥器中放置30min，称定重量，计算出膏率，见表3。

生物碱含量测定［3、4、5］）分别精密量取1～9号离心后上清液若干毫升（相当于5g药材），浓缩定容至50mL，用0.1mol/L 盐酸调 pH2.00，用乙醚萃取3次，每次20mL，除去杂质。酸液加氨水调pH9.00，再用乙醚萃取3次（25，20，15mL），合并乙醚萃取液，回收乙醚至近干，挥干溶剂。残渣加乙醇5mL溶解。精密加入硫酸滴定液（0.01mol/L）10mL，水10mL与甲基红指示液2滴，用氢氧化钠滴定液（0.02075mol/L）滴定至黄色。以乙醇5mL做空白对照。按下式计算总生物碱的含量（g/g）（见表3）。

公式中：C为氢氧化钠滴定液摩尔浓度；V0为空白消耗氢氧化钠滴定液毫升数；V为供试液消耗氢氧化钠滴定液毫升数；645为乌头碱（C34H47NO11）的分子量

表3 水提正交试验表

对干浸膏得率与总生物碱含量进行方差分析，结果如下（见表4与5）。

表4 水煎结果方差分析（干浸膏）

表5 水煎结果方差分析（总生物碱）

由直观分析表3可知，影响提取效果（干浸膏及总生物碱）因素顺序为提取次数（C）＞加水量（A）＞提取时间（B），以提取次数最大；经方差分析表（表4、5），C因素（提取次数）影响较大，A、B因素（加水量、提取时间）影响不大，考虑到大生产节约能源，选定提取最佳组合为A3B2C3。因此，确定的最佳工艺为生川乌生附子水煎提取3次，第一次加水12倍，煎煮2h，第二次并入提取挥发油后的药渣、再煎两次，每次加水10倍，煎煮1.5h。

合并各滤液（包括提取挥发油后的滤液）、低压浓缩干燥、粉碎成细粉，备用。

2.3 提取工艺验证试验 取三份样品，按上述所确定工艺进行试验，结果见表6。

表6 提取工艺验证

从验证结果看，干浸膏得率与正交试验最高值（33.56）基本持平，总生物碱含量略高于正交试验最高值7（0.448%），说明选择工艺科学、合理，可用于大生产。

3 成型工艺将上述提取的挥发油，干膏粉与一定量植物油、压敏胶等基质混合均匀，制成膏片，贴于带胶层的无纺布上，盖以防粘纸，即成。每片2g，相当生药5g。

4 讨 论提取挥发油，挥发油不仅能刺激穴位发热，且在外用经皮制剂中具有较好的透气促进作用。提取挥发油加入制剂中，药物成分透过皮肤角质层进入血液循环的速度更快。生川乌和生附子为本制剂主药，主要成分为生物碱，既是有毒成分，又是有效成分，通过长时间的煎煮，把毒性大的双酯生物碱，水解成毒性小的单酯生物碱或原碱。制剂中乌头碱的检查试验进一步证明临床使用的安全性。

［1］李西林，沈红艺，徐莲英，等，中药穴位敷贴透皮给药的研究概况［J］.上海中医学杂志，2001，4（1）：47.

［2］国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版一部［M］.北京：中国医药科技出版社，2010：25.

［3］张兆旺，孙秀梅，尉小慧，等，川乌2种方法提取液的成分比较［J］.中成药，1999，21（1）：5－7.

［4］祝 林，奉建芳.附子总生物碱含量测定方法比较［J］.现代中药研究与实践，2003，17（6）：20.

［5］刘 芳，于向红，李 飞，等，HPLC测定附子及其炮制品中3种双酯型生物碱的含量［J］.中国中药杂志，2006，31（4）：160.