波生坦用于儿童CHD相关PAH治疗的临床效果观察

韩蕴卿

(山东省莱芜市人民医院 小儿科，山东 莱芜 271100)

作为影响先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)患儿手术预后的重要因素，肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)在复杂心脏畸形手术后的发生率高达13.5%，术后患儿死亡因素中占8%［1］。其主要特征为以右心功能进行性衰竭以及肺的血管阻力进行性升高。但是，通过合理用药控制先天性心脏病相关性肺动脉高压可以有效的降低这部分患儿的术后患病风险［2］。非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦通过拮抗内皮素受体A和B，减少肺血管阻力，降低肺动脉高压，长期服用可以使肺动脉纤维化得到遏制［3］。本文对非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦用于治疗儿童先天性心脏病(CHD)相关性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)的临床效果及安全性进行探讨，现将研究结果总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取莱芜市人民医院儿科2011年4月～2012年3月收治的32例先天心脏病患儿。纳入标准:均经过临床症状、病史、体征、心电图、彩色多普勒超声心动图检查确诊;急性肺血管反应实验结果阴性;符合波生坦的用药指针。排除标准:对利尿、强心、抗凝类药物使用有禁忌的患者，合并其他肺动脉疾病和特发性肺动脉高压的患者、合并肝肾功能障碍的患者。

本次研究共纳入32例患儿，治疗组16例，男性9例，女性7例，年龄6个月～13岁，平均年龄(5.2±3.7)岁，其中8例为左向右分流，8例为功能性单心室。对照组16例，男性6例，女性10例，年龄5个月～14岁，平均年龄(6.1±3.8)岁，其中6例为左向右分流，10例为功能性单心室。2组患者在上述一般资料的比较上差异无统计学意义。所有患儿均在与监护人签订知情同意书并获得本院医学伦理委员会同意后参与本次研究。

1.2 治疗方法 对照组患儿给予地高辛0.01mg/(kg·d)，1 次/d口服;卡托普利1.5mg/(kg·d)，3 次/d口服;安体舒通3mg/(kg·d)，3次/d口服。

治疗组患儿在对照组治疗基础上根据用药指征加用波生坦进行治疗:左向右分流患儿具有以下指征之一:①手术前心导管测压提示患儿不具有手术条件;②患儿术后检测Pp/Ps≥0.5，且持续1周无下降趋势;③患儿手术后出现严重的PAH，甚至PAH危象;④在患儿术后的中、后期随访中出现重度PAH。功能性单心室患儿具有以下指征之一:①患儿存在低氧血症(SpO2＜80%);②患儿存在腹水、水肿以及浆膜腔积液等腔静脉瘀血的临床表现;③患儿有颈内静脉＞20 mmHg、跨肺压差＞10 mmHg等表现为肺血管阻力增高的表现。根据患儿的体质量给予相应剂量的波生坦口服(Actelion Pharmaceuticals Ltd.，批号:H20110292)。体质量＜10 kg的患儿给予每公斤体质量15.625mg，2次/d口服;体质量10～20 kg的患儿给予每公斤体质量31.25mg，2次/d口服;体质量21～40 kg的患儿给予每公斤体质量62.5mg，2次/d口服;体质量＞40 kg的患儿给予每公斤体质量125mg，2次/d口服。

1.3 疗效观察 观察2组患者治疗前与治疗6个月后的肺动脉压、肺血管阻力、6 min步行实验、心率(HR)、心功能及肝肾功能指标的变化情况。

心功能的检测:采用美国飞利浦公司生产的IE33彩色多普勒超声心动仪测定患者的左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，EF)、右心室直径(right ventricular diameter，RVD)、三尖瓣反流速度(three tricuspid regurgitation velocity，PGTV)。采用Bernoulli方程式计算肺动脉压。

采用心导管检查测量患者治疗前与治疗后的肺血管阻力:常规消毒、铺巾，1%利多卡因局麻后穿刺右股动脉及右股静脉，漂浮导管至上腔静脉、下腔静脉，右房、右室、肺动脉，抽取血样和测量压力。

6 min步行试验，测定2组患儿治疗前与治疗后的6 min步行距离，对患儿的活动耐量进行测定。

肝肾功能指标:尿素氮(urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，CREA)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，AST)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，ALT)，由本院检验科抽取患者空腹静脉血进行检测。

1.4 统计学方法 采用SPSS10.0中进行数据分析。正态计量资料以“±s”表示，采用两独立样本t检验、配对t检验，计数资料采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后2组患儿肺动脉压等指标变化情况 治疗前，对照组和治疗组的肺动脉收缩压、肺动脉舒张压、肺动脉阻力、HR比较差异不显著。与治疗前相比，2组患儿肺动脉收缩压、舒张压均显著的好转，差异有统计学意义(P＜0.05)，但HR、肺动脉阻力比较差异不显著;治疗后，治疗组的肺动脉收缩压、舒张压显著低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05，见表1)。

表1 治疗前后2组患儿的肺动脉压等指标情况Tab.1 Comparison of pulmonary artery pressure and other indicators between 2 groups before and after treatment

2.2 治疗前后2组患儿的心功能变化情况 治疗前后2组患儿的心功能各项指标比较差异均不显著(见表2)。

表2 治疗前后2组患儿的心功能变化情况Tab.2 The changes of heart function before and after the treatment between 2 groups

2.3 治疗前后2组患儿6 min步行实验结果 治疗前2组6 min步行距离差异不显著，治疗后治疗组的步行距离显著大于对照组(P＜0.05，见表3)。

表3 2组患儿的6 min步行实验Tab.3 Two groups of children with 6 min walking test

2.4 治疗前后2组患儿肝肾功能比较 治疗前后治疗组和对照组的BUN、CREA、AST、ALT比较差异均无统计学意义(见表4)。

表4 治疗后2组患儿肝肾功能比较Tab.4 Comparison of liver and kidney function in two groups after treatment

3 讨论

儿童CHD相关性PAH的产生是由于患儿的心血管先天畸形导致大量的血液由左向右进行分流，形成的剪切力使肺动脉受到损伤［4］，且内皮系统释放的内皮素会随着肺血流量的增加而增加，从而介导PAH的形成，肺动脉阻力增加，心功能受损，最终导致肺小动脉内膜纤维化重塑、内膜增厚，形成闭塞性肺动脉纤维化，且这种改变是不可逆的［5］。这种不均匀的局限性的肺血管病变可以使肺血管床的远端血流呈波动性的减弱，缩血管物质生成增多，肺小动脉收缩、变细甚至发生阻塞［6］。手术阻断分流作为治疗CHD相关性PAH的根本治疗方法，在未经恰当的药物治疗而直接进行手术，可以增加患儿出现术后心率失常、低氧血症、低心排血量综合征以及肺动脉高血压危象的风险［7-8］。因此，恰当的药物治疗在围手术期是非常重要的。

内皮系统释放的内皮素对于肺的小动脉具有很强的收缩能力，而非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦不仅可以拮抗其功能，还可以通过降低金属基质蛋白酶的活性而减少炎症因子的产生，从而达到肺保护目的［9］。目前国内用到的非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦主要有安立生坦以及波生坦，波生坦应用于成人可以有效降低其肺动脉压力，改善成人的运动能力［10］。尽管目前美国食品药物管理局还没有通过将波生坦应用于儿童PAH的治疗，但是大量的临床研究表明，波生坦应用于儿童是安全的，而且可以有效的延缓病程的发展［11-12］。本研究结果显示，治疗6个月后2组肺动脉收缩压、舒张压及治疗组的肺动脉阻力较治疗前均显著的好转，但治疗组改变较对照组更加显著。同时，2组患儿的步行距离较治疗前均显著增加，治疗后治疗组的步行距离显著长于对照组。说明波生坦对于PAH患儿可以有效降低手术后的肺动脉压，改善患儿的活动耐量以及心功能，降低肺动脉血管阻力增高所导致的并发症。

波生坦的代谢主要是通过细胞色素P450酶系统中的2种酶在肝脏进行代谢，半衰期恒定，用药3～5d后血药浓度达到稳定［13］。波生坦的主要不良反应是对肝功能的损害，且肝功能损害的程度与波生坦的剂量呈相关性［14］。因此，本研究针对不同体质量的的患儿给予不同的波生坦剂量。国外研究推荐儿童应用波生坦的日剂量为体质量10～20 kg的患儿给予每公斤体质量31.25mg;体质量21～40 kg的患儿给予每公斤体质量62.5mg;体质量＞40 kg的患儿给予每公斤体质量125mg，均分每日2次服用［15］。但并未对体质量小于10 kg的患儿给出推荐剂量，本研究结合上海儿童医学中心治疗儿童PAH的相关经验对体质量小于10 kg的患儿给出推荐剂量。结果显示治疗后治疗组和对照组患儿的BUN、CREA、AST、ALT比较差异均不具有统计学意义，也证实了波生坦在儿童PAH应用中的安全性。

综上所述，非选择性内皮素受体拮抗剂用于治疗CHD相关性PAH能够更加显著的改善肺动脉压及提高肺活动耐量，而波生坦对于PAH患儿可以有效的降低手术后的肺动脉压，改善患儿的活动耐量以及心功能，降低肺动脉血管阻力增高所导致的并发症，且在儿童应用中具有较好的安全性。但由于目前国内波生坦的价格相对昂贵，本研究纳入的患儿例数相对较少，随访时间相对较短，可能会对研究结果造成一定的影响，在今后的研究工作中还待加以改进。

［1］Alan D，Kaye，Tyler B，etal.Left-to-right cardiac shunt:perioperative anesthetic considerations［J］.Middle East journal of anesthesiology，2012，21(6):793-806.

［2］范晔.心室辅助装置治疗儿童终末期心衰的临床疗效分析和心衰继发肺动脉高压的治疗及相关机制的实验研究［D］.重庆:第三军医大学，2011.

［3］张伟艳，莫绪明.波生坦治疗先天性心脏病合并肺动脉高压的研究进展［J］.心肺血管病杂志，2012，31(3):351-352.

［4］顾虹.儿童肺动脉高压诊疗现状与展望［J］.心肺血管病杂志，2012，31(04):355-357.

［5］王凯，庞玉生.先天性心脏病并肺动脉高压119例［J］.中华实用儿科临床杂志，2013，28(13):997-999.

［6］李刚，贾鹏，孙玉琴，等.先天性心脏病并肺动脉高压患儿血清结缔组织生长因子的表达及意义［J］.中华实用儿科临床杂志，2013，28(13):1003-1004.

［7］成革胜，张玉顺，杜亚娟，等.靶向药物联合介入治疗先天性心脏病合并重度肺动脉高压的安全性及疗效［J］.心血管外科杂志(电子版)，2014，(1):19-22.

［8］刘义敏.内皮素受体拮抗剂在小于6个月婴儿围术期肺动脉高压治疗中的意义［D］.山东:山东大学，2011.

［9］戴海龙，郭玥，尹小龙，等.先天性心脏病合并肺动脉高压患者血清血管紧张素转化酶2活性变化的研究［J］.中国心血管病研究，2013，11(7):481-483.

［10］宋洁，余再新.内皮素受体拮抗剂在肺动脉高压治疗中的应用［J］.临床药物治疗杂志，2013，(06):5-10.

［11］张宏伟，顾虹.波生坦治疗儿童艾森曼格综合征的临床观察［J］.中国医药，2013，8(4):459-460.

［12］李爱杰.波生坦治疗先天性心脏病相关肺动脉高压的临床观察［D］.北京:首都医科大学，2012.

［13］鲁一兵，戴海龙，光雪峰，等.波生坦治疗先心病合并重度肺动脉高压的疗效观察［J］.昆明医科大学学报，2014，(2):15-17.

［14］李爱杰，顾虹，张陈，等.波生坦对儿童先天性心脏病相关肺动脉高压的治疗作用［J］.中国医药，2012，7(4):414-416.

［15］RosemL，Strange G，King I，etal.Congenital heart disease-associated pulmonary arterial hypertension:preliminary results from a novel registry.［J］.Internal medicine journal，2012，42(8):874-879.