多发性骨髓瘤中骨髓微环境的作用及靶向治疗

董进　梅刘丽

[摘要] 多发性骨髓瘤（MM）属于一种血液系统肿瘤，基因染色体的突变、MM瘤细胞和骨髓微环境的交流等均在其发病过程中发挥着至关重要的作用。近年来，临床治疗MM的热点已经转变为对MM和骨髓微环境关系进行深入的研究，对各条异常活化的信号通路进行有针对性的治疗过程中运用靶向药物。该研究首先概述了骨髓微环境在MM 发病机制中的作用，然后从沙利度胺及其衍生物、蛋白酶体抑制剂、免疫治疗与分子生物学治疗三个方面对骨髓微环境在多发性骨髓瘤靶向治疗近况进行了分析探讨。

[关键词] 骨髓微环境；多发性骨髓瘤（MM）；发病机制；作用；靶向治疗近况

[中图分类号] R738 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）07（c）-0197-02

骨髓微环境中各种成分能够促进MM瘤细胞的生存、增殖等，其途径是多条信号转导通路的异常活化。目前，临床关注的焦点是对MM在骨髓中的发病机制有一个清晰的认识，促进靶向治疗针对性的显著提升及药物对MM细胞毒性的显著增强，对耐药进行有效的防止，对患者的预后进行切实有效的改善等。该文现就骨髓微环境在多发性骨髓瘤发病机制中的作用及靶向治疗近况作如下综述。

1 骨髓微环境在MM 发病机制中的作用

MM能够促进IL-6的旁分泌，具体机制为通过黏附分子和细胞外基质蛋白，也就是黏附骨髓基质细胞，而IL-6又能够进一步促进MM细胞的增殖及存活，并对其进行有效的维持。Chatterjee等医学学者研究发现，人MM细胞的存活在存在骨髓基质细胞的情况下不会对IL-6 /gp130 / Stat3信号通路进行以来。同时证实，MM的发生和发展有黏附分子异常表达的参与，我们可以从以下两个方面看黏附分子异常表达对MM发病机制的影响：①促进骨髓瘤前提细胞的归巢；②促进破骨细胞激活因子及骨髓瘤细胞生长因子的产生。MM细胞的归巢的介导因素为CD44、ICMA-1、MPC-1 （CD11b）、VLA-4、VLA-5等[1]。MM结合基质蛋白及黏附基质细胞的情况下均会在极大程度上调节MM细胞的生长，具体机制为通过syndecan- 1和N 型胶原、VLA-4和纤连蛋白的作用及VLA-4（位于MM细胞表面）结合VCVM-1（属于基质细胞）。MM细胞的生长和生存可以在syndecan -1黏附机制下得到极大的发展，对基质金属蛋白酶（MMP） -1进行诱导，使其产生，从而为骨的吸收及肿瘤的浸润提供良好的前提条件。P27及其他相关基因表达水平会在MM细胞黏附纤连蛋白的情况下上升，进而对细胞耐药进行介导。IL-6的转录及分泌一方面会在MM黏附基质细胞的作用下发生重大改变，另一方面还会在MM细胞本身分泌VEGF等的作用下发生重大改变，而IL-6的转录和分泌以来基质细胞NF-JB[2]。

2 骨髓微环境在多发性骨髓瘤靶向治疗近况

2.1 沙利度胺及其衍生物

2.1.1 沙利度胺 20世纪50年代，沙利度胺首次进入欧洲市场。沙利度胺属于一种镇静剂，曾经在孕妇妊娠呕吐的治疗中得到了一定的应用，但是由于其会引发严重的并发症，如胎儿畸形等，因此逐渐退出了市场[3]。Singhal等医学学者在1999年对沙利度胺在复发及难治性多发性骨髓瘤中的良好临床疗效进行了首次报道，发现沙利度胺将其抗肿瘤作用发挥出来的具体机制可以从以下几个方面看出：①沙利度胺能够对新生血管生成进行有效的抵抗；②沙利度胺能够对细胞表面粘附因子进行有效的调节，同时对其相互间的作用有着深远的影响；③会对瘤细胞及基质细胞的多种细胞因子分泌造成极大程度的影响，将其生物活性改变；④在T和NK细胞上作用能够促进宿主免疫杀伤骨髓瘤细胞作用的显著增强[4]。

2.1.2 沙利度胺衍生物 在MM的治疗中，沙利度胺衍生物具有令人满意的临床疗效，磷酸二酯酶抑制剂和非磷酸二酯酶抑制剂是其主要的分类，其中磷酸二酯酶抑制剂属于选择性细胞因子抑制剂，能够对肿瘤坏死因子-A（TNF-A）进行有效的抑制，不会激活T细胞；非磷酸二酯酶抑制剂属于免疫调节药物，能够将T细胞显著激活，对IL-2及INF-C进行刺激[5]。免疫调节药物来那度胺是美国Celgene公司研发出来的，对T细胞增殖能力进行激活的能力及对IL-2及INF-C分泌的刺激能力均明显比沙利度胺大。来那度胺还能够将MM细胞的耐药有效克服掉，从而对MM细胞的生长进行有效的抑制。在其作用下，对美法仑及丝裂霉素等和地塞米松耐药的受益患者分别达到了总数的20%～35%和50%[6]。此外，来那度胺还能够促进地塞米松抗MM作用的显著增强。所有这些均告诉我们，在耐药MM的治疗中，来那度胺具有极为广阔的应用前景。

2.2 蛋白酶体抑制剂

硼替佐米属于蛋白酶体抑制剂，是FDA在2003年批准用药，在复发性难治性MM的治疗中具有良好的应用效果，其能够对蛋白酶体26S亚基进行特异性抑制，促进I-JB降解的极大减少，并对NF-JB活性及IL-6触发的MAPK生长信号进行抑制，从而对MM细胞的增生进行有效的抑制，组织MM细胞粘连骨髓基质细胞（ BMSC ），对其进行诱导，使其凋亡，对NF-JB激活产生的耐药性进行有效的防止，同时切实有效地保护抗IL-6，对骨髓血管的新生造成阻碍，促进DEX疗效的显著增强[7]。在初发MM的治疗中，单药硼替佐米达到了40%左右的缓解率，而硼替佐米+美法仑+泼尼松（VMP）、硼替佐米+ 沙利度胺+ 地塞米松（VTD）等联合方案则能够达到70%～90%的缓解率[8]。目前，临床相关医学学者正在通过实验对第二代蛋白酶体抑制剂进行研究，预计其对肿瘤细胞的作用将明显比硼替佐米高，而其不良反应则将明显比硼替佐米低。

2.3 免疫治疗与分子生物学治疗

在临床肿瘤的治疗过程中，大量应用细胞因子的治疗方法在重组基因工程技术中运用细胞因子疗法的情况下成为可能，而目前，在MM的治疗中，白介素-2（IL-2）、IFN-C等是具有较为广泛应用的细胞因子。IFN-A属于多功能细胞因子，能够对病毒及肿瘤细胞增殖活性进行有效的抵抗，同时还能够对人体免疫功能进行有效的调节[9]。相关医学研究表明，如果MM患者伴有微小残留病，那么IFN-A将会具有更为有效的治疗效果[10]。近年来，在多发性骨髓瘤的治疗中，IFN-A已经得到了日益广泛的应用，特别是在维持治疗诱导缓解后或自体造血干细胞移植后的MM的治疗中更是具有无比的优越性。IL-2在宿主抗肿瘤免疫的细胞因子中占有极为重要的地位，在极大程度上调节着细胞因子网络，能够对T细胞的增殖和分化进行有效的刺激，对其进行诱导使其产生细胞毒性T细胞，显著增加NK细胞的数目，对B细胞进行刺激使其增殖分化，对T细胞进行有效使其将IFN-A和IFN-C分泌出来，同时使移植物抗肿瘤效应有效产生，将产生LAK细胞激活，在许多体内、体外的肿瘤细胞中溶解，途径为MHC非限制性方式[11-12]。endprint

综上所述，骨髓微环境在多发性骨髓瘤的发病机制中发挥着至关重要的作用，靶向治疗中沙利度胺在补救治疗初发骨髓瘤的过程中具有极为重要的作用，而ATO、VEGF受体抑制剂、法尼基转移酶抑制剂等则在稳定复发或难治MM患者的过程中具有极为重要的作用。目前，对患者进行有效的分类，然后运用有针对性的措施对患者进行治疗仍然是临床需要关注的课题。广大相关医学学者应该更进一步深入细致地研究多发性骨髓瘤靶向治疗等方法，以为减轻患者病痛、提升对患者治疗的有效率及医院的综合效益做出积极的贡献。

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（收稿日期：2014-04-29）endprint