晚期非小细胞肺癌化疗预后因素的COX回归分析

汪华张云耿熠

非小细胞肺癌占肺癌总数的70% ～80%［1］，由于肺癌早期缺乏有效的筛选和诊断，80%以上确诊时已经是晚期。手术切除、放射治疗、化疗及分子靶向治疗是目前主要的治疗方法，但大多预后很差。本研究回顾性分析168例晚期非小细胞肺癌患者的临床资料，以探讨其预后影响因素，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2004年1月－2013年1月间我院收治的、晚期非小细胞肺癌患者的资料，所有病例经病理检查确诊为Ⅲb或Ⅳ期非小细胞肺癌。经过筛选，确定其中临床病理资料齐全的初治患者168例作为研究对象。其中男性92例，女性76例，年龄24～86岁，平均年龄为(52.8 ±17.3)岁。年龄 ＜60 岁占 36.3%(61/168)，＞60岁占63.7%(107/168)。有吸烟史者占66.7%(112/168)，无吸烟史者占 33.3%(56/168)。病理结果:168例患者中鳞状细胞癌占56.0%(91/168)，腺癌占28.0%(47/168)，大细胞未分化癌占16.1%(27/168);中心型肺癌占 54.2%(91/168)，周围型肺癌占45.8%(77/168);Ⅲb期肿瘤患者占57.1%(96/168)，Ⅳ期肿瘤患者占42.9%(72/168)。

1.2 治疗方法

59例进行了单一药物化疗，如吉西他滨37.5 mg/m2、长春瑞滨25 mg/m2或紫杉醇120 mg/m2，加入250 ml生理盐水中静脉滴注30 min，并根据患者对药物耐受性可考虑在每个治疗周期或某一个治疗周期内降低剂量。109例进行联合用药化疗，如吉西他滨、长春瑞滨或紫杉醇联合卡铂或顺铂进行治疗。第1天给予吉西他滨37.5 mg/m2、长春瑞滨25 mg/m2或紫杉醇120 mg/m2，加入250 ml生理盐水中静脉滴注30 min，第8天给予卡铂 8 037.5 mg/m2或顺铂2 537.5 mg/m2，加入250ml生理盐水中静脉滴注30 min，并根据患者对药物耐受性可考虑在每个治疗周期或某一个治疗周期内降低剂量。所有患者化疗均＞2个周期，其中＞2～＜3个周期者占17.3%(29/168)，3～6个周期者占75.0%(126/168)，＞6 个周期者占7.7%(13/168)。

1.3 随访观察

采用电话或者门诊复查的方法进行随访观察。生存时间(按月计算)，以第一次化疗开始日起至死亡日或末次随访日，死于其他因素者归于失访病例。

1.4 统计学处理

数据均应用SAS 9.2统计软件包进行处理，采用Kaplan-Meier方法计算生存率，组间比较采用Log rank检验，应用Cox比例风险模型进行多因素分析。检验水准 α =0.05，P ＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 生存率

对168例晚期非小细胞肺癌患者化疗后生存时间为5～77个月，中位生存时间为13.1个月，1、3、5年生存率分别为 56.1%、40.2%、29.7%。

2.2 单因素分析结果

对168例晚期非小细胞肺癌患者进行单因素Kaplan-Meier分析，单因素分析结果表明:性别、年龄、吸烟史、病理类型、分布区域等因素对患者化疗预后没有明显影响，临床分级、KPS评分、化疗药物、化疗周期及化疗效果对患者化疗预后有显著影响(P＜0.05)。

2.3 多因素分析结果

应用Cox比例风险模型对168例晚期非小细胞肺癌患者进行多因素分析，多因素分析结果显示:临床分级、KPS评分及化疗效果3个因素对其预后有显著影响(P＜0.05)，而年龄、化疗药物、化疗周期等因素被削弱，见表1。

表1 晚期非小细胞肺癌化疗预后多因素COX回归分析

3 讨论

全球每年平均有120万患者被诊断为肺癌，在诸多国家已居主要癌症相关死亡原因之首，今年肺癌的发病率及死亡率仍有升高的趋势［2］。肺癌以非小细胞肺癌(NSCLC)最为常见，且极难早期发现，在患者就诊时早已发生转移，故手术成功率较低，预后极差，5年生存率仅为 8.6%［3］。

抗癌药物有抑制癌细胞的生长繁殖和杀灭癌细胞的作用，临床上可以单独应用于晚期肺癌病例起姑息治疗作用以缓解症状［4］。手术或放射治疗等疗法联合综合应用可有效地防止癌症转移、复发，提高长期生存率。化疗是非小细胞肺癌多学科综合治疗的主要策略之一，手术前辅助化疗可降低肿瘤分期和提高手术切除率，并可改善晚期NSCLC患者的长期生存率。铂类药物在化疗中一直处于主导地位，铂类联合吉西他滨、多西他赛、长春瑞滨、紫杉醇类等药物是目前治疗晚期NSCLC的首选方案。此外，盐酸厄洛替尼是亦是目前作为非小细胞肺癌的化疗一线药物。对晚期NSCLS患者化疗预后因素进行研究，对于判断预后、指导合理的临床治疗以及提高生存率均具有非常重要的意义。

参考以往研究文献，发现有多种因素会对晚期NSCLC患者化疗预后产生影响。Cheruvu等［5］将年龄、KPS评分、体重下降、吸烟史、肿瘤分期、大体肿瘤靶体积净值被评定为影响OS的因素。此外，Sause等［6］研究发现恶性胸腔积液、T分期、N分期和放疗剂量显著影响患者的预后。艾尼瓦尔·艾木都拉等［7］对107例非小细胞肺癌患者联合化疗的疗效及预后因素进行分析，研究显示临床分期为独立的预后因素。卞荣荣等［8］研究发现TNM分期是肺癌患者生存预后的独立预后因素。Wu等［9］开展的关于NSCLC预后的相关单因素分析研究显示，肿瘤T分期与局部控制情况密切相关。本文筛选了NSCLC患者化疗预后相关的10项指标进行研究，单因素分析结果表明临床分期、KPS评分、化疗药物、化疗周期及化疗后效果是影响预后的因素。而经过多因素COX分析，结果显示临床分期、KPS评分及化疗效果是影响晚期NSCLC患者化疗预后的独立因素。

本研究中单因素分析结果发现化疗方式、化疗周期数及化疗后效果均与预后有明显相关性，采用吉西他滨、长春瑞滨、多西他赛等化疗药联合铂类化疗药明显优于单一药物化疗，化疗周期在3～6个周期者明显优于不足3个周期者，但化疗周期大于7个周期者并未发现进一步收益，提示对于晚期非小细胞肺癌患者进行适当化疗可以提高总生存时间，但应防止过长时间化疗［10］。本研究中随着化疗疗效的降低，患者生存率显著缩短，经多因素COX回归分析发现化疗疗效是晚期NSCLC患者预后的独立因素。上述研究结果提示，为晚期NSCLC患者选择合理有效的化疗方案对于提高患者的生存时间至关重要。

综上所述，临床分期、KPS评分及化疗疗效是晚期NSCLC患者化疗预后的独立因素。NSCLC是1种异质性很强的肿瘤，肿瘤的生物学特性决定了预后的个体差异，因此为了提高患者的生存时间及生存率应当选择合理有效的个性化化疗方案。

［1］程志斌，刘洪波，王兆华，等.平消胶囊合并放射治疗与单纯放疗治疗不能切除的Ⅲ期非小细胞肺癌临床比较〔J〕.河南肿瘤学杂志，1999，12(2):106-108.

［2］Molina JR，Yang P，Cassivi SD，et al.Non-small cell lung cancer:epidemiology，risk factors，treatment，and survivorship〔J〕.Mayo Clin Proc，2008，83(5):584-594.

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［4］王 巍，管忠震.凋亡相关蛋白的表达对早期非小细胞肺癌辅助化疗后生存的影响〔J〕.实用肿瘤杂志，2004，19(3):222-226.

［5］Cheruvu P，Metcalfe SK，Metcalfe J，et al.Comparison of outcomes in patients with stageⅢversus limited stageⅣnon-small cell lung cancer〔J〕.Radiat Oncol，2011，6:80.

［6］Sause WT，Sccot C，Byhardt RW.Recursive partitioning analysis of 1592 patients on four RTOG studies in non-small cell lung cancer〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol，1993，12(Abstract):236.

［7］艾尼瓦尔·艾木都拉，艾力江·吐尔逊，尚 革，等.107例非小细胞肺癌三维适形放疗或联合化疗的疗效及预后因素〔J〕.临床肿瘤学杂志，2012，17(11):998-1002.

［8］卞荣荣，钱晓萍，刘宝瑞，等.Hent1 mRNA表达与非小细胞肺癌吉西他滨化疗临床预后的相关性〔J〕.现代肿瘤医学，2012，20(4):718-722.

［9］Wu D，Zhu H，Tang H，et al.Clinical analysis of stereotactic body radiation therapy using extracranial gamma knife for patients with mainly bulky inoperable early stage non-samll cell lung caranoma〔J〕.Radiat Oncal，2011，6:84.

［10］Lilenbaum RC.Treatment of patients with advanced lung cancer and poor performance status〔J〕.Clin Lung Cancer，2004，6(Suppl2):S71-S74.