骨髓转移瘤患者血清乳酸脱氢酶、D-二聚体检测的临床意义

蒋凤莲 施为建 鞠文东 周巧云

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2002年10月至2011年1月中山市博爱医院确诊骨髓转移瘤患者16例为研究对象，其中男性10例，女性6例，年龄2～82岁，平均50岁。16例中小细胞肺癌2例，大肠癌1例、乳腺癌4例，前列腺癌2例，肾母细胞癌1例，神经母细胞瘤1例，胃癌4例，骨肉瘤1例。除原发恶性肿瘤表现，与骨髓转移相关最多见的是骨骼疼痛，14例表现骨痛;12例有不同程度乏力;白细胞正常14例，降低2例;贫血15例(血色素50～108 g/L);血小板减少症16例［(血小板(11～80)×109/L)］;发热8例。疾病终末期血常规三系减少16例。16例中8例接受了抢救性化疗联合最佳支持治疗，5例内分泌治疗，骨肉瘤1例化疗完全缓解后行骨髓移植，2例最佳支持治疗。对照组25例，均为非骨髓转移组同期确诊实体肿瘤患者，年龄26～78岁，且既往均无心脑血管、肝、肾疾病，近2周内无服药史，经骨髓穿刺或活检排除骨髓转移患者。正常对照组20例血标本均采自我院健康查体者，年龄35～80岁。

1.2 方法

全部患者均经髂后上棘、髂前上棘和(或)胸骨骨髓穿刺涂片检查，3例同时行骨髓活检检查。检测方法:血清乳酸脱氢酶采用速率法检测、D-二聚体采用比浊法测定检测，操作按试剂盒提供的方法。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 治疗前 LDH、D-二聚体水平

骨髓转移组和非骨髓转移组治疗前血清LDH、D-二聚体水平均高于对照组，且骨髓转移组高于非骨髓组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 治疗前有无骨髓转移血清LDH、D-二聚体水平比较(s)

表1 治疗前有无骨髓转移血清LDH、D-二聚体水平比较(s)

注:a:与对照组比较，P ＜0.01;b:与对照组比较，P ＜0.01;c:与骨髓转移组比较，P ＜0.05;d:与对照组比较，P ＜0.01;e:与对照组比较，P＜0.01;f:与骨髓转移组比较，P ＜0.01。

组别 例数 LDH(U/L)D二聚(mg/L)20 268.7 ±98.2 0.17 ±0.04骨髓转移组 16 809.3 ±224.4a 5.37 ±0.27d非骨髓转移组 25 456.0 ±164.3b，c 0.90 ±0.08e，对照组f

2.2 治疗后血清 LDH、D-二聚体水平

骨髓转移组治疗后血清LDH水平、D-二聚体水平略低于治疗前，但差异无统计学意义(P＞0.05)，非骨髓转移组治疗后血清LDH、D-二聚体水平明显低于同组治疗前，差异有统计学意义(P＜0.01);非骨髓转移组治疗后血清LDH水平、D-二聚体水平接近正常，与正常对照组，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 治疗(化疗及内分泌)前后血清LDH、D-二聚体水平比较(s)

表2 治疗(化疗及内分泌)前后血清LDH、D-二聚体水平比较(s)

注:a:与治疗前比较，P ＞0.05;b:与治疗前比较，P ＜0.01;c:与治疗前比较，P ＞0.05;d:与治疗前比较，P ＜0.01;e:与正常对照组比较，P＞0.05。

组别 例数 LDH(U/L)D-二聚体(mg/L)20 268.7 ±98.2 0.17 ±0.04骨髓转移组治疗前 16 786.3 ±198.4 5.10 ±0.24治疗后 16 752.0 ±178.8a 4.60 ±0.20c非骨髓转移组治疗前 25 456.0 ±164.3 0.90 ±0.08治疗后 25 278.2 ±99.4b 0.19 ±0.06d，正常对照组e

2.3 疗效比较

治疗后骨髓转移组1例有效，骨肉瘤1例化疗完全缓解后行骨髓移植，随诊1年后骨髓再次出现复发，非骨髓转移组25例全部有效。骨髓转移组和非转移组治疗效果差异有统计学意义(P＜0.01)。

3 讨论

非造血组织恶性肿瘤的骨髓转移称为骨髓转移瘤，骨髓活组织检查不作为肿瘤分期的常规检查，许多肿瘤患者骨髓检查中可发现一定比例的转移瘤细胞。骨髓内血管为独特的窦状结构，有利于癌细胞停留，骨髓是常见的转移瘤好发部位，仅次于肺、肝，有时甚至是唯一的转移部位。骨髓转移瘤原发肿瘤各家报道不一，国外以乳腺癌、前列腺癌多见。Frisch等［1］报道原发肿瘤明确患者中，乳腺癌占42%，前列腺癌占32%，肺癌占14%，原发肿瘤不明者达72%。本组最常见原发癌是乳腺癌，与上述报道相符。

乳酸脱氢酶是1种细胞内糖酵解酶，广泛存在于人体组织中，尤以心、肾、骨骼肌中含量最丰富，其次以肝、脾、胰及肺组织中较多。由于组织中浓度比血浆中高约500倍，即使组织的轻微损伤也将导致血清中活性的显著增加。细胞代谢需要能量，而提供能量是葡萄糖最主要的功能。正常氧分压情况下细胞糖代谢机制是经由三羧酸循环代谢丙酮酸，低氧环境时才由LDH取代以得到能量。然而，20世纪20年代有学者发现在氧分压正常时，由于肿瘤无限增殖，肿瘤细胞亦倾向于利用糖酵解得到能量，而较少进入三羧酸循环(Warburg效应)［2］，肿瘤细胞糖酵解作用增加后将造成LDH表达增多。当正常组织恶变之后，由于肿瘤细胞损伤及能量代谢障碍机制，肿瘤细胞释放LDH增多。血清LDH增高。观察到骨髓转移组LDH较非骨髓转移组高，考虑当有实体瘤骨髓浸润时，肿瘤细胞异常增生增加，肿瘤细胞自身合成速度加快，细胞代谢旺盛，破坏增加，其肿瘤组织的酶酵解系统较没有骨髓浸润时活跃，导致大量LDH释放入血。

D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子交联后，再经纤溶酶水解作用下所产生的1种特异降解产物，其水平的升高特异反映继发性纤溶活性的增强和凝血酶生成增多，标志着机体凝血和纤溶系统的双重激活，可作为体内血液凝固和纤溶亢进的分子标志物之一。有学者认为其产生机制为癌细胞出现黏附、聚集、坏死，以致正常细胞坏死，释放促凝血物质，同时癌细胞分泌大量纤维蛋白原激活物，使纤维蛋白的降解速度加快，导致纤溶亢进和高凝状态的出现;国内张瑜等研究表明，恶性肿瘤患者D-二聚体水平明显升高［3］。已有研究表明血浆D-二聚体与病程进展有关［4］，与肿瘤分期、肿瘤转移密切相关［5］。本研究显示，与对照组比较，骨髓转移组患者均有不同程度的D-二聚体水平升高(P＜0.01)，提示交联纤维蛋白降解增强，患者体内存在正在发生凝血且继发性纤溶亢进。但是骨髓转移组较D-二聚体水平非骨髓转移组更高，推测其中原因考虑肿瘤细胞进入骨髓后，骨髓血供丰富，骨髓腔面积大，肿瘤繁殖增生加快，与骨髓细胞广泛接触，肿瘤细胞与骨髓细胞相互作用，使血小板聚集释放促凝物，正常白细胞(如单核细胞)的破坏释放促凝物，机体细胞及体液的抗凝功能降低，导致骨髓转移组患者D-二聚体水平较非骨髓转移组升高。结果有待进一步证实。

骨髓转移组化疗后D-二聚体水平与乳酸脱氢酶下降不明显，与化疗前比较无统计学意义。非骨髓转移组化疗后D-二聚体水平与乳酸脱氢酶下降明显，与化疗前比较有统计学意义;治疗后与正常对照组比较，无差异。考虑化疗后肿瘤负荷减少，表明肿瘤患者体内凝血和纤溶异常得到改善，但是由于骨髓转移组转移癌患者多骨髓增生低下，加之实体瘤对敏感度差异较大。制定抢救性化疗方案，治疗原则应采用全身治疗为主的综合治疗，而化疗、内分泌治疗是考虑的范畴。化疗药物优先应用基础药物与骨髓抑制轻的药物，由于患者对化疗耐受性差，部分化疗药物减量，内分泌治疗起效慢，因此骨髓转移瘤治疗困难。

本研究发现，骨髓转移组患者D-二聚体水平与乳酸脱氢酶水平较非骨髓转移组高，提示骨髓转移组肿瘤自身合成速度增快，细胞代谢旺盛比较明显。同时研究还发现D-二聚体升高与乳酸脱氢酶升高均发生在血常规发生变化前，提示即使血常规正常，同时出现D-二聚体水平与乳酸脱氢酶异常升高，建议行骨髓细胞学检查，早期排除骨髓转移瘤。血清LDH和D-二聚体水平可作为实体瘤患者是否有骨髓浸润、疗效判断的辅助指标。

［1］Frisch B，Lewis S M，Burkhardt R，et al.Biopsy pathology of bone and bone marrow〔M〕.London:Chapmanand Hall M edical，1985:243-275.

［2］Vander Heiden MG，Cantley LC，Thompson CB.Under-standing the Warburg effect:the metabolic requirements ofcell proliferation〔J〕.Science，2009，324(5930):1029-1033.

［3］张 瑜，杨宁蓉.晚期恶性肿瘤患者凝血功能及D-二聚体水平检测的临床意义〔J〕.实用癌症杂志，2012，27(2):165-166.

［4］Hou L，Li Y，Jia YH，et al.Molecular mechanism about lymphogenous metastsis of hepatocarcinoma cells in mice〔J〕.World J Gastroenterol，2001，7(4):532-536.

［5］Oya M，Akiyama Y，Okuyama T，et al.High preoperative plasmaD-dimer level is associated tomor tage and short survival after cu-raive.resection in patients with colorectal cancer〔J〕.Jpn J Clin Oncol，2001，31(8):388-394.