Th17在小儿毛细支气管炎中的研究进展

王 玉 游楚明 梁 剑

广东省第二人民医院儿科，广东广州 510317

毛细支气管炎[1-3]常见于婴幼儿期儿童，尤其是6个月以下的小儿，新生儿亦可发病，是一种与病毒感染相关的喘息性疾病。其最常见的病原体为呼吸道合胞病毒，占所有病原的50%以上，其次为副流感病毒、腺病毒等，支原体、衣原体等引起的较为少见。目前，临床上对其发病机制尚不明确。目前，随着对于T 辅助性17 细胞（Th17）的深入研究，人们发现其可能在毛细支气管炎的发病过程中发挥了重要的作用，现对此综述如下。

1 Th17 的定义及分化调节

Th17[4]是目前新发现的一种能够分泌白介素17(interleukin 17,IL-17)的T细胞亚群，在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要的意义。Th17 亚群独立于Th1 和Th2，具有独特的细胞因子及转录因子，与调节T细胞、Th1、Th2 等构成CD4+细胞的四个亚群。初始CD4+T细胞在不同的细胞因子诱导下，表达不同的转录因子，分化成为功能及表型不同的效应性Th 细胞和调节性T细胞(Treg)。IL-6 和TGF-β 是启动CD4+T细胞初始分化为Th17 的主要细胞因子。此外，还有其他细胞因子参与，比如TNF-α、IL-1β 等。分化初期，IL-6 和低浓度的TGF-β 协同作用诱导人体T细胞维甲酸类孤核受体的生成，从而促进Th17 细胞的分化。有研究指出[5]，L-6 协同IL-1β 和IL-2l 就亦可促进Th17 细胞的分化，TGF-β 因子并不是Th17 细胞分化的必须因素。在分化后期，IL-23 发挥重要作用，主要在Th17 细胞分化中起到稳定分化的作用。初始T细胞并不表达IL-23，IL-23 并不能促使CD4+细胞向Th17 细胞分化，其主要作用是维持Th17 细胞稳定分化，促进Th17 细胞增殖。当然机体中也存在着许多抑制Th17 细胞分化的机制。IFN-1 可通过促进Th1 及Th2 细胞分化，间接地对Thl7 细胞的分化。与IFN-1类似的，IL-27 可激活STAT1，促进转录因子的表达，从而促进Th1 细胞分化，间接地抑制Thl7 细胞的分化。IL-2 可激活STAT5a／b，从而促进Foxp3 的表达，直接抑制Thl7细胞的分化。

2 Th17 细胞的功能

Th17 细胞在人体免疫系统中发挥着重要作用[6-7]，人体自身免疫性疾病、感染性疾病以及移植免疫排斥中均起到一定的作用，属于促炎细胞。通过上调集落刺激因子（G-CSF），Th17 细胞可促进骨髓中中性粒细胞的增殖。此外，对于呼吸道上皮细胞，Th17 细胞可诱导产生中性粒细胞趋化因子等。IL-17、IL-22、IL-26、IL-21 等是Th17 细胞分泌的主要促炎因子，其中，IL-17 是其主要效应因子。IL-17 是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子，通过促进前炎性细胞因子的释放，可放大炎症反应。IL-17 主要有A、B、C、D、E、F 6种细胞因子，其中IL-17A、IL-17F 同源性较高，功能相似，具有重要作用。IL-17 的受体IL-17R 广泛分布于全身各组织。IL-17 细胞因子与其特异性受体结合，具有募集活化中性粒细胞，刺激滑膜细胞、成纤维细胞、内皮细胞等分泌各种细胞因子，介导炎性反应，促进免疫应答的功能。

3 Th17 细胞与毛细支气管炎的关系

大量研究证实，Th17 细胞在毛细支气管炎的发病机制中起到重要作用。毛静芳[8]在研究28例呼吸道合胞病毒感染阳性的毛细支气管炎患者发现，RSV 毛细支气管炎患儿L 外周血C D4+、CD25-、Treg 细胞、IL-10、TGF-β 水平低于肺炎患儿及健康儿童，而其Th17、IL-17 水平高于肺炎患儿及正常患儿，提示毛细支气管炎的发病可能与CD4+、CD25-、Treg、Th17 细胞在人体内平衡的破坏有关。毛细支气管炎患儿体内已出现免疫功能紊乱，因而导致严重的临床症状。Th17 细胞与毛细支气管具有密切的相关性。

毛细支气管炎的患儿的病理变化有气道炎症，主要表现为毛细支气管黏液过多分泌和气道高反应性。毛细支气管炎是由大量炎症炎症细胞参与，多种细胞因子介导，各种炎症介质相互作用的结果。Muldaerjee 等[9]研究发现，对于RSV 感染的小鼠应用IL-17 抗体，可显著降低其肺泡灌洗液中的中性粒细胞水平，同时降低其气道粘液分泌水平；在研究IL-17 基因敲除的RSV感染的小鼠中中性粒细胞水平的实验中，也取得了类似的结果，其中性粒细胞水平显著低于正常小鼠，黏液分泌量亦显著少于正常小鼠。提示Th-17 细胞分泌的IL-17在气道炎症反应中性粒细胞的募集中发挥了重要作用，可以介导炎性反应，起到促进炎性反应、促进免疫应答的作用；同时IL-17 可刺激气道腺体分泌，造成毛细支气管炎患者的黏液过量分泌。此外，IL-17 亦可促进起到上皮细胞、巨噬细胞分泌THF-α、IL-1 等多种因子，导致起到平滑肌增生，引起气道炎症、气道重塑。

RSV 是毛细支气管炎患儿的重要病原体之一。RSV 感染后患儿体内将发生一系列反应以清除病毒感染。冯净净等[10]在研究呼吸道合胞病毒感染小鼠Th17 细胞亚群的变化发现，在RSV 感染导致的小鼠肺部炎症反应中，肺组织中的IL-17A 以及肺门淋巴结的TH17 细胞水平均较对照组高，该结果提示Th17 参与到了毛细支气管炎患者的抗RSV 病毒的免疫过程中，但对于Th17细胞的具体作用尚不明确，仍需进一步的研究。

综上所述，毛细支气管炎患儿的发病过程中Th17 细胞发挥了重要作用。Th17 细胞数量增加，通过分泌IL-17 等细胞因子，可在呼吸道募集中性粒细胞，诱导细胞因子、趋化因子，促进呼吸道炎症的发生发展，导致气道高反应性及毛细支气管黏液分泌过多。Th17 细胞亦参与到了对于RSV 免疫反应中，对于毛细支气管炎的恢复起到重要作用。目前，Th17 细胞与毛细支气管的相关性已得到明确，但其具体作用机制仍需进一步研究，这也是笔者今后研究的方向。

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