马来酸桂哌齐特注射液不良反应临床及文献分析

程向东，黄秋明，宋玉琼，史传林

(1．湖北省孝感市中心医院药学部，湖北 孝感 432000;2．吉林医药学院，吉林 吉林 1320133)

马来酸桂哌齐特(CPZD)同时具有钙离子阻滞和腺苷、环磷腺苷(cAMP)增效的双重机制[1-2]，另外还有抗动脉粥样硬化、保护心肌、减轻心脏负荷、改善微循环、降低心肌氧耗的作用[3]，能明显降低全血黏度、血浆黏度及血小板聚集指数，提高红细胞变形指数和柔韧性[4]，尤其在心脑血管疾病临床治疗方面有其独特优势。随着临床研究的不断深入，其应用范围也有所拓展，国内也已将此药广泛用于心脑血管病、各种创伤及糖尿病引起的微循环障碍等的治疗，而且临床疗效较明显[5-10]。虽然各种相关研究报道已屡见不鲜，但马来酸桂哌齐特注射液的安全性存在争议。为此，笔者拟通过回顾性分析马来酸桂哌齐特注射液不良反应(ADR)的特征，为其临床合理用药提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

选取20012年6月至2013年1月在孝感市中心医院住院使用过马来酸桂哌齐特注射液的病历及在中文科技期刊全文数据库 (CNKI，1994～2013)和万方数据库(1989～2013)中检索到的使用马来酸桂哌齐特注射液安全性考察的临床研究文献。

对检索到的使用马来酸桂哌齐特注射液的文献，用Office2003中的Excel表格录入患者资料，如年龄或年龄范围、性别、用药信息(用法、用量、联合用药、疗效及不良反应)等。采用双人录入、核对检错。计数资料用 χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。药品不良反应的关联性评价按照国家药品不良反应监测中心指定的标准，分为肯定、很可能、可能、可能无关、未评价、无法评价6级。不良反应结果分为治愈、好转、有后遗症、死亡4项;对原疾病的影响分为不明显、病程延长、病情加重、留有后遗症、导致死亡5项。

2 结果

2．1 患者一般情况

本研究共纳入患者1 336例，其中文献病历1 003例，其余328例为医院检索 获得;男 863例(64．60%)，女 473例(35．40%);年龄最小26岁，最大96岁;共有51例患者在治疗中发生不良反应，占总数的3．82%。患者年龄与性别分布见表1。

表1 使用马来酸桂哌齐特注射液患者的年龄与性别分布[例(%)]

2．2 ADR的相关情况

ADR类型:本研究纳入的1 336例病例中，报道ADR的有51例，ADR发生率为3．82%。ADR主要表现在消化系统，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、肝功能异常等;皮肤及附件损害，如皮疹、瘙痒、斑丘疹等;中枢及外周神经系统损害，头痛、头晕、眩晕、失眠、视觉异常、嗜睡等;肌肉骨骼系统，如肌肉疼痛、横纹肌溶解、肌酸磷酸激酶升高、关节痛等;全身性损害，如无力、过敏样反应、发热等;血液系统，白细胞减少、血小板减少。ADR发生情况详见表2。

ADR的关联性评价及其发生率:本研究将关联性评价等级在“可能”及以上者记为由马来酸桂哌齐特注射液相关的不良反应，共30例，而“可能无关”的共21例，没有“未评价”和“无法评价”的病例。据此计算，马来酸桂哌齐特注射液的ADR发生率为3．8%。其关联性评价及发生率详见表3。

表2 ADR的类型及其发生率(n=57)

表3 ADR的关联性评价

ADR与用药剂量的关系:在1 336例选取病例中，马来酸桂哌齐特注射液每日用量基本为320 mg，用法均为每日1次静脉滴注;平均用药天数为16 d，最短1 d，最长34 d。ADR与用药剂量的具体情况详见表4。

表4 ADR与用药剂量的关系[例(%)]

ADR与患者性别的关系:本研究中已明确为马来酸桂哌齐特注射液相关不良反应的病例共30例，其中男18例，ADR发生率为 2．09%(18/863);女12 例，ADR 发生率为 2．54%(12/473)。经 χ2检验，马来酸桂哌齐特注射液ADR的发生率在男、女患者间无统计学差异(P ＞0．05)。

ADR与患者年龄的关系:本研究中已明确为马来酸桂哌齐特注射液相关不良反应的病例共30例，其中老年组(年龄＞60岁)患者21例，ADR发生率为2．10%(21/1 001);成年组(年龄＜60岁)患者 9 例，ADR 发生率为 2．69%(9/335)。经 χ2检验，马来酸桂哌齐特注射液ADR的发生率在患者年龄间无统计学差异(P＞0．05)。ADR与患者年龄段分布详见表6。

ADR与合并用药的关系:本次研究的患者均有合并用药，而作出详细说明的831例，其余病例仅提及合并用药，故此类病例不纳入研究。在使用马来酸桂哌齐特注射液的831例患者中，288例(34．66%)合并用药 1～3种，543 例(65．34%)合并使用 3种以上药物。而发生ADR的18例患者全部有合并用药，合并用药1～3种者有2例，其ADR发生率为0．24%;合并用药3种以上者16例，其ADR发生率为1．93%。经 χ2检验，马来酸桂哌齐特注射液ADR的发生率在合并用药数量上存在统计学差异(P＜0．05)。

ADR发生后的处理:在所有由马来酸桂哌齐特注射液引起ADR的30例患者中，14例(46．67%)患者情况轻微，不影响治疗过程，未作处理;10例(33．33%)患者采取停药后未作处理;仅有6例(20．00%)患者停药后给予对症治疗处理。

ADR的转归:本研究中发生ADR后26例(86．67%)患者治愈，4例(13．33%)患者好转，没有出现后遗症和死亡病例。

ADR对原疾患的影响:在本研究中有18例病例提及ADR对原疾患的影响，其余未作说明。18例中有17例(94．44%)对原疾患的影响不明显，仅有1例(5．56%)出现病程延长，无病情加重、留有后遗症和死亡病例发生。

3 讨论

自20世纪90年代马来酸桂哌齐特注射液作为新一代哌嗪类药物在我国上市以来，对其进行小样本的临床疗效和ADR评价已有大量文献报道[11-17]，由于这些研究样本量较小，研究结果相差较大，不能系统地说明马来酸桂哌齐特注射液上市后的安全性。本研究采用回顾性分析病例记录和检索文献，进行大样本研究，结果显示，马来酸桂哌齐特注射液ADR发生率为2．25%，与文献[7，9]报道平均水平相接近。

另外，本研究结果还显示，马来酸桂哌齐特注射液ADR主要类型为中枢及外周神经系统损害(如头痛、头晕等)，胃肠道反应(如恶心、呕吐等)，以及皮肤瘙痒、皮疹等，罕见粒细胞下降及顽固性呃逆等类型的ADR。该药出现ADR后患者症状均较轻微，其中80%的患者不作处理或仅作停药处理，仅有少数患者需要采取停药后对症治疗处理，而且不良反应症状都很快消失。ADR患者预后均较好，没有出现后遗症或死亡病例，且有94．44%的患者发生ADR后对原疾患的治疗影响不明显。

本研究结果表明，性别和年龄尚不能认为是该药ADR的一个影响因素。理论上性别因素对一般药物不会有影响，而年龄则可能会产生一定影响。一般来说，老年患者由于肝肾功能的减退，对药物处置能力会逐渐下降，而且对药物的药理敏感度也会发生改变，因此更容易出现ADR。由此可见，本研究关于年龄因素的分析结果与一般研究情况出现了偏倚，偏倚原因有待进一步研究。此外，本研究观察到所有出现ADR的病例均存在合并用药，且合并用药3种以上患者ADR发生率明显高于合并用药数量在3种以下患者的ADR发生率。这表明合并用药可能是影响该药ADR的一个相关因素。合并用药在提高治疗效果的同时也不可避免地会出现ADR的协同作用，使药物产生毒副作用的风险比单一用药高很多倍。

由于马来酸桂哌齐特注射液的临床研究有限，在临床应用中仍存在一定风险，特别对有药物过敏史，合并用药种类多，肝肾功能不全患者，更应谨慎使用或避免使用，严格规范用药，避免超说明书用药，同时应加强用药监测和用药教育，积极防止药品不良反应的发生。此外，药品生产企业应加强和完善药物Ⅳ期临床试验，获取更全面的临床用药信息，并将这些信息传递给医务人员和患者，以便最大限度地降低不良反应的发生率。

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