狼毒质量控制研究进展

顾臣贤，朱华荣，王奎龙，管伦兴*

(1.苏州市食品药品检验所，江苏 苏州 215104；2.南京海思创新生物科技有限公司，江苏 南京 210038；3.南京中医药大学，江苏 南京 210023)

综 述

*

管伦兴，硕士，工程师，研究方向：中药新药开发；E-mail：guanlunxing@126.com

狼毒质量控制研究进展

顾臣贤1，朱华荣2，王奎龙3，管伦兴2*

(1.苏州市食品药品检验所，江苏 苏州 215104；2.南京海思创新生物科技有限公司，江苏 南京 210038；3.南京中医药大学，江苏 南京 210023)

综述狼毒3个品种瑞香狼毒、大戟狼毒及月腺大戟生品及其炮制品醋狼毒、酒制狼毒、奶制狼毒的质量控制研究进展，提出使用薄层色谱法、高效液相、液质及气质联用等分析方法对狼毒药材和炮制品进行定性鉴别及含量测定，为科学全面制定狼毒的质量标准提供参考依据，从而有利于控制狼毒药材与炮制品的质量，保证狼毒资源的合理开发及临床用药的安全有效。

狼毒；化学成分；质量控制；质量标准；炮制

狼毒为瑞香科狼毒属植物瑞香狼毒Stellerachamae-jasmeLinn.或大戟科大戟属月腺大戟EuphorbiaebracteolataHayata、狼毒大戟EuphorbiafischerianaSteud的干燥根。狼毒味辛，性平，有毒，归肝、脾经，具有散结，杀虫的功能，外用于淋巴结结核、皮癣；灭蛆[1]。国内对狼毒的本草考证早在1995年便有报道，但并未引起重视，近年来，对狼毒的本草考证再次引发人们的重视。经考证，多数专家认为狼毒正品应为瑞香科的瑞香狼毒，又称作红狼毒；而《中国药典》2010版中所载大戟科月腺大戟和狼毒大戟则为混淆品，它们分别是草闾茹和闾茹，或称为白狼毒，《中华本草》及《新编中药志》中亦称其为白狼毒，故应为其正名，恢复其原有性味及功效，而其余地区所用狼毒则应一律视为伪品[2-3]。近年来研究发现，狼毒在抗癌、抗菌、抗病毒等[4-8]方面有着显著的活性，但同时其又存在很强的毒副作用，临床常以炮制入药，起到减毒增效的作用。狼毒变种较多，各地狼毒药材的来源比较混乱，伪品较多，不同来源的药材化学成分也不相同。《中国药典》2010版中只收载了狼毒的性状、鉴别、检查及浸出物，没有特征化学成分鉴别、含量测定及其炮制品的质量标准，因此很难对狼毒药材及炮制品的质量稳定性进行控制。为了建立较为完整的质量标准，现就近年来对狼毒化学成分与质量控制的研究进行回顾性综述。

1 化学成分

1.1 二萜类

二萜类成分是月腺大戟和狼毒大戟的特征性成分，大都具有较强的抗癌活性，但同时也存在着细胞毒性及刺激性等毒副作用。狼毒毒性与分子上的羟基是否酯化，与所连接有机酸链长短有关，刺激性则随不饱和度增加而增加，致癌性随不饱和度增加而降低。根据其结构，可进一步分为巴豆烷型、西松烷型、松香烷型、瑞香烷型、巨大戟烷型等。化合物信息见表1，化学结构见图1。

1.2 黄酮类

瑞香狼毒总黄酮提取物具有较强的体内和体外抗肿瘤活性，其对体外培养的肿瘤细胞的抗肿瘤活性高于临床常用的抗肿瘤药物长春新碱，而其急性毒性却较小[19]。因此，狼毒的黄酮类成分对于临床抗肿瘤研究具有较大的意义。人们从瑞香狼毒中分离鉴定出大量的黄酮类成分，多为C-3/C-3″相连的双二氢黄酮类和狼毒色原酮类化合物。化合物信息见表2，化学结构见图2。

1.3 苯乙酮类

苯乙酮是月腺大戟和狼毒大戟的特征性成分，具有较强的抗结核杆菌作用，化合物信息见表3，化学结构见图3。

1.4 香豆素类

香豆素类化合物是瑞香科植物的特征性成分，在瑞香狼毒根中的含量高达0.355%。具有抗菌、抗病毒、抗炎等生物活性，目前分离的香豆素有伞形花内酯(umbelliferone)(1)、东莨菪内酯(scopoletin)(2)、瑞香素(daphnetin)(3)、牛防风素(sphondin)(4)、异西瑞香素(isodaphnoretin)(5)等。其中，伞形花内酯、东莨菪内酯具有抑菌、抗癌活性。瑞香素则具有抗血栓、降脂、镇痛、抗炎、提高免疫，抗菌等作用[30]。

表1 狼毒的二萜类成分

注：E.f(EuphorbiafischerianaSteud)，E.e(EuphorbiaebracteolateHayata)，S.c(Stellerachamae-jasmeLinn.)，下同

图1 狼毒中二萜类成分化学结构

母核编号化合物名称参考文献双二氢黄酮1狼毒素(Chamaejasmin)[20]2异新狼毒素A(IsoneochamaejasminA)[21]3新狼毒素A(NeochamaejasminA)[22]4新狼毒素B(NeochamaejasminB)[22]5异狼毒素(Isochamaejasmin)[23]狼毒色原酮类6狼毒色原酮(Chamaechromone)[24]8Isomohsenone[24]7Mohsenone[25]

图2 狼毒中黄酮类成分化学结构

编号化合物名称来源植物参考文献12，4⁃dihhyroxy⁃6⁃methoxy⁃3⁃formyl⁃1⁃acetophenoneE f[25]2月腺大戟苷C(EbractelatinosideC)E e[26]3月腺大戟苷B(EbractelatinosideB)E e[26]43，3′⁃diacetyl⁃4，4′⁃dimethoxy⁃2，2′，6，6′⁃tetrahhyroxydiphenylmethaneE f[26⁃27]5狼毒乙素(EbracteolatacpdB)E f[28⁃29]

图3 狼毒中苯乙酮类成分化学结构

图4 狼毒中香豆素类成分化学结构

1.5 挥发油类

狼毒大戟中含有7，10-十八二烯酸甲酯、十六碳酸乙酯、单-邻苯二甲酸正戊酯、十六碳酸乙酯等酯类成分。瑞香狼毒含有二碳-2-反-6-顺-10-三烯醇、7，10-十八二烯酸甲酯、1-苯甲基二酮-1，2正-辛烷、正-辛烷、肉桂醇等酯类成分。而月腺大戟中主要含有2-呋喃羧酸、已酸、苯甲酸、乙醛、5-甲基-2呋喃羧酸等[31-33]。

1.6 其他类

月腺大戟中脂肪油主要为常见的正构烷烃类及烯烃类，脂肪酸类，氯代烷烃脂肪油及萜类等[34]。有机酸类成分有没食子酸、对羟基桂皮酸、白桦酸、阿魏酸等。此外，狼毒中还含有木脂素、甾醇、三萜、鞣质等其他成分。

2 质量控制研究

2.1 狼毒生品的质量控制

2.1.1 浸出物的测定 《中国药典》2010年版中规定了狼毒50%乙醇浸出物(热浸法)不得少于18%，而卓兆莲等[35]测定了10批内蒙古不同产地的瑞香狼毒样品的醇溶性浸出物，其中1批狼毒的浸出物只有11%，因此建议醇溶性浸出物不低于10.0%。严小红等[29]测定了13批不同品种狼毒药材，研究发现有3批样品不合乎规定，因此建议50%乙醇浸出物不得少于15.0%。

2.1.2 定性鉴别

2.1.2.1 薄层色谱法 《中国药典》2010年版中只有狼毒对照药材的鉴别方法，但无特征化学成分的鉴别。目前已有文献报道通过使用薄层色谱法定性鉴别狼毒大戟、月腺大戟药材中24-次甲基环木菠萝烷醇(24-methylene cycloartanol)、岩大戟内酯B，瑞香狼毒中的伞形花内酯及狼毒色原酮。这些成分都具有较强的生物活性；其中，黄酮类狼毒色原酮具有较强的抗肿瘤和抗癌活性，香豆素类伞形花内酯还具有抑菌活性；而萜类24-次甲基环木菠萝烷醇、岩大戟内酯B不仅具有抗癌活性，也存在一定的细胞毒性。

严小红等[29]采用《中国药典》2010年版中的薄层色谱法鉴别了狼毒的24-次甲基环木菠萝烷醇及岩大戟内酯B。将不同品种的狼毒药材、24-次甲基环木菠萝烷醇及岩大戟内酯 B对照品甲醇溶液，分别点于硅胶G薄层板上，以环己烷-醋酸乙酯(8.5∶1.5)为展开剂，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105 ℃加热至斑点显色清晰，分别置日光及紫外灯(365 nm)下检视。结果狼毒大戟、月腺大戟样品与24-次甲基环木菠萝烷醇及岩大戟内酯 B相同位置上清晰地显示相同颜色的斑点。

卓兆莲等[35]采用薄层色谱法在10个不同产地瑞香狼毒药材中均检出伞形花内酯和狼毒色原酮。将样品乙酸乙酯提取液点于G硅胶板上，以石油醚-乙酸乙酯-丙酮(3∶1∶1)为展开剂，在紫外灯(365 nm)下显示伞形花内酯的蓝色荧光斑点。而以甲苯-乙酸乙酯-甲酸(5∶4∶1)为展开剂，在紫外光灯(254 nm)下，显示狼毒色原酮色谱的棕色斑点，喷以5%香草醛浓硫酸溶液在105 ℃加热5 min，置日光下检视斑点变为橙红色。

2.1.2.2 高效液相分析法 王灿坚等[36]使用RP-HPLC 发现狼毒大戟中普遍含有含量较高的4种松香烷岩大戟二萜内酯成分：17-乙酰氧基岩大戟内酯A(17-acetoxyjolkinolide A)，17-羟基岩大戟内酯 B(17-hhyroxyjolkinolide B)，及岩大戟内酯A、B。它们可以作为狼毒大戟质量控制的主要成分，而月腺大戟中只含有岩大戟内酯A、B，瑞香狼毒中则不含有这4种成分。因此，此方法可用于狼毒药材定性鉴别的一种方法。

2.1.2.3 液-质联用分析法 另外一种定性分析方法是液-质联用分析法(LC-MS)，所得的离子流图可作为不同狼毒药材的指纹图谱，用于药材的鉴别。何丹等[37]利用LC-MS对瑞香狼毒、狼毒大戟及月腺大戟进行定性分析，确定了其中的18个化学成分作为不同来源狼毒药材鉴别的指标性成分。月腺大戟的指标性成分为二萜内酯类月腺大戟丙素(ebracteolatanolide C)、月腺大戟乙素及巨大戟醇(ingenol)；狼毒大戟的指标性成分为二萜内酯类岩大戟内酯A、B，狼毒大戟甲素(fischerana A)等；而瑞香狼毒的指标性成分则主要为黄酮类成分，如狼毒色原酮、狼毒素、异狼毒素等及香豆素类成分伞形花内酯。

2.1.2.4 气-质联用分析法 邢有权等[31]利用气-质联用分析法(GC-MS)从狼毒大戟的挥发油中检测到17种成分，并鉴定出其中14种，主要以酯类为主，如2-甲基-十四酸甲酯、单-邻苯二甲酸正戊酯、十六碳酸乙酯、7，10-十八二烯酸甲酯等，后2种占了30.44%和23.38%。蔡凡等[32]同样使用GC-MS从瑞香狼毒中共测定72种成分，其中鉴定出21种成分，如1-苯甲基二酮-1，2正-辛烷、肉桂醇、二碳-2-反-6-顺-10-三烯醇、7，10-十八二烯酸甲酯等，最后2种成分分别占挥发油总量的22.071%和17.891 7%。而月腺大戟中主要含有2-呋喃羧酸、己酸、苯甲酸、5-甲基-2呋喃羧酸等。结果发现3种狼毒的挥发油类成分差别很大，因此GC-MS分析法也可作为狼毒药材定性鉴别的一种方法。

2.1.3 含量测定 HPLC能应用于狼毒的质量标准控制中，用于不同品种狼毒的指标性成分的检测，研究发现瑞香狼毒与狼毒大戟、月腺大戟的指标性成分有很大的区别。岩大戟内酯B有抗肿瘤活性，狼毒乙素有抗结核杆菌活性，二者共存于狼毒大戟和月腺大戟中，且含量相对较多又具有特征性，在含量测定中建议作为狼毒大戟和月腺大戟指标成分进行控制。瑞香内酯、新狼毒素A和狼毒色原酮这3种成分在瑞香狼毒中含量较高，具有较强的抗菌、抗肿瘤活性，建议作为瑞香狼毒的指标性成分。

粟晓黎等[38]采用C18色谱柱，乙腈-水(40∶60)为流动相，检测波长为290 nm等色谱条件对狼毒大戟、月腺大戟及瑞香狼毒的指标性成分进行测定。研究发现瑞香内酯、新狼毒素A和狼毒色原酮等成分在瑞香狼毒中含量较高，范围分别为0.57%～2.12%、0.45%～0.96%及0.86%～1.6%，但它们均未在狼毒大戟和月腺大戟中检测出。此外，卓兆莲等[35]对10批不同产地的瑞香狼毒进行定量研究，采用Phenomenex Luna C18色谱柱，流动相为甲醇(A)-0.1%醋酸溶液(B)，进行梯度洗脱，0～30 min：50% A→80% A，测得狼毒色原酮含量为0.76%～2.13%，其在瑞香狼毒中的含量高，可用于瑞香狼毒药材的质量控制与评价。

王灿坚等[39]测定了20批狼毒中岩大戟内酯B的含量，流动相为乙腈-水(65∶35)，检测波长为238 nm。结果显示岩大戟内酯B在狼毒大戟中的含量为0.04%～0.169%，在月腺大戟中为0.007%～0.032%，而瑞香狼毒中均未检测到。因此，岩大戟内酯B可作为狼毒大戟和月腺大戟指标成分。严小红等[29]使用梯度洗脱测定了狼毒乙素和岩大戟内酯B的含量。采用Lichrospher C18色谱柱，乙腈(A)-水(B)梯度洗脱：0～5 min，40 %A；5～10 min，40 %A→50 %A；10～30 min，50 %A→55%A；30～40 min，55 %A→60 %A；40～45 min，60%A→70 %A；检测波长为226 nm。结果发现狼毒乙素在月腺大戟中含量较高，在狼毒大戟中含量较低；而岩大戟内酯B则在狼毒大戟中含量较高，在月腺大戟中较低；瑞香狼毒中不含有这两种成分。因此建议将含量限度分别定为：月腺大戟中狼毒乙素含量应不少于0.02%，狼毒大戟中岩大戟内酯B含量应不少于0.02%。

2.2 狼毒炮制品的质量控制

狼毒具有较强的药理作用，但由于其含有毒性、刺激性成分，常发生中毒、不良反应的报道，因此，需要通过炮制以达到减毒增效的目的。根据历代炮制沿革发现，3种狼毒常以炮制品入药，炮制方法主要是醋制。此外，狼毒在蒙药狼毒大戟、瑞香狼毒中一般采用牛奶、白酒、诃子汤等炮制方法[40-41]。据文献报道[41-43]，狼毒炮制后有效成分升高，毒性成分降低，其中苯乙酮类成分狼毒乙素、狼毒丙素(ebracteolata cpd C)是抗结核的主要有效成分，炮制后含量增加，抗肿瘤有效成分总黄酮炮制后含量同样显著增加，而毒性成分萜类总内酯含量降低。此外，脂肪油类化学成分炮制后也发生了减少[31]，这些化学成分的变化达到了狼毒减毒增效的目的。然而现行标准及文献中大量缺乏炮制品的质量控制方法。

2.2.1 醋制狼毒 邓英君等[44]对10批月腺大戟的醋制饮片进行了质量标准研究。根据结果，建议拟订醋狼毒饮片水分≤9.12%，总灰分≤6.5%，酸不溶性灰分≤1.09%，醇溶性浸出物≥7.7%，并按照《中国药典》2010年版中狼毒的薄层色谱法对醋狼毒进行了定性鉴别。此外，以狼毒乙素为指标性成分进行含量测定，采用Kromasil-ODS 色谱柱，检测波长290 nm，流动相为乙腈(A)-水(B)进行梯度洗脱(0～15 min，5%→25% A；15～22 min，25%→45% A；22～31 min，45%→70% A；31～50 min，70%→100% A；50 ～55 min，100%→5% A)，根据结果，作者建议狼毒乙素含量应≥0.038%。

2.2.2 酒制狼毒 对酒制狼毒大戟的质量标准研究目前只停留在定性研究上[45]。作者建议总灰分不得大于6%，乙醇浸出物≥2.5%。此外，使用薄层法对其进行定性鉴别，酒制狼毒甲醇液点于硅胶G板上，采用3种方法展开和显示，环己烷-乙酸乙酯-甲酸(10∶7∶1)系统展开，紫外灯(365 nm)下观察，环己烷-乙酸乙酯-甲酸(10∶5∶1)系统及环己烷-三氯甲烷-甲醇-甲酸(5∶5∶1∶0.5)系统展开，喷以硫酸-乙醇(1∶1)溶液，热风吹数分钟，紫外灯(365 nm)下观察，这3种方法都与对照药材显示相同斑点。

2.2.3 奶制狼毒 郝美玲等[46]收集了3个地区不同采集时间的10个批次的瑞香狼毒，对其奶制品建立了HPLC-ELSD指纹图谱。采用Alltima C18色谱柱，以甲醇(A)-1%冰醋酸(B)为流动性进行梯度洗脱(0～3 min，0% A；3～4 min，0→10% A；4～100 min，10→65% A；100～110 min，65→80% A；110～115 min，80→100%；115～120 min，100% A)。此方法可用于瑞香狼毒奶制品的鉴别，也可用于不同来源奶制品指纹图谱测定和质量评价，为有效控制奶制瑞香狼毒的质量提供依据。

3 讨论

狼毒具有抗癌、抗结核杆菌、抗病毒等多种药理活性，同时存在着毒副作用。现今临床有关狼毒的使用颇为混乱，其同名异物的现象十分突出，伪品也较多，常用的品种有瑞香科的瑞香狼毒、大戟科的狼毒大戟及月腺大戟，不同品种的狼毒化学成分差异很大，因此需要建立全面的狼毒质量标准来控制药材的质量，从而保证用药安全有效。根据文献报道，狼毒药材的定性鉴别可通过薄层色谱法鉴别狼毒大戟、月腺大戟中特征化学成分2，4-次甲基环木菠萝烷醇和岩大戟内酯B，瑞香狼毒中的伞形花内酯和狼毒色原酮。此外，高效液相、液质及气质联用也可作为药材定性的方法，通过这些方法建立了不同品种狼毒的特征指纹图谱。通过高效液相测定狼毒中的指标性成分可用来控制药材质量，根据文献，建议将含量限度分别定为：月腺大戟中狼毒乙素含量应不少于0.02%，狼毒大戟中岩大戟内酯B含量应不少于0.02%，而瑞香狼毒中狼毒色原酮含量较高，为0.76%～2.13%，可作为其指标性成分。

此外，由于生狼毒的毒性大，临床常以炮制品入药，如醋制、奶制、酒制等，炮制可使其化学成分和药理作用发生改变，合理的炮制方法可降低毒性，增加药效，提高安全有效性。但现行标准及文献中大量缺乏炮制品的质量控制方法，且对炮制机理和科学内涵缺乏全面系统的研究。

目前狼毒的质量控制研究还处于初步研究阶段，现行药品标准缺乏狼毒的有效成分和毒性成分的鉴别与量效关系的控制，很难控制药材与炮制品的质量，这些都不利于狼毒的资源开发和临床用药。后期应在不同来源的狼毒生品和其炮制品的药理、毒理及相应的化学成分研究基础之上，进行全面质量控制研究，建立狼毒有效成分或毒性成分定性与定量检测方法，修订与完善狼毒药材及其炮制品的质量标准。

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ResearchProgressonQualityControlofEuphorbia

GUChenxian1，ZHUHuarong2，WANGKuilong3，GUANLunxing2

(1.SuzhouInstituteforFoodandDrugControl，Suzhou215104，China；2.NanjingHealth-innovatingBiotechnologyco.，Ltd.，Nanjing210038，China；3.Nanjinguniversityofchinesemedicine，Nanjing210023，China)

Summarize the research progress on quality control of rawStellerachamae-jasmeLinn.，EuphorbiaebracteolataHayata andEuphorbiafischerianaSteud and their processed products：vinegar euphorbia，milk euphorbia and wine euphorbia.The qualitative identification and content determination ofEuphorbiaand its processed products were made by TLC，HPLC，LC-MS.It provided evidence to formulate quality criteria ofEuphorbia，which is conducive to control the quality of crude drug and its processed products，to ensure the reasonable exploitation and assure safe and effective clinical application.

Euphorbia；Chemical composition；Quality standard；Quality control；Processing

10.13313/j.issn.1673-4890.2014.06.018

2013-12-02)