加味柴芍六君子汤联合经肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌临床观察

徐森华， 徐成兴， 瞿春霞， 黄云胜

原发性肝癌（PHC）为我国常见的恶性肿瘤之一，死亡率高，仅次于胃、食管癌，在消化系统恶性肿瘤中居第3位。肝动脉栓塞化疗（TACE）被接受为目前非手术治疗的首选方法［1］。TACE往往会出现一系列的栓塞后综合征，并且多数晚期患者多伴有肝功能储备不良，代偿能力较低等，影响了TACE的治疗效果，影响患者的预后。单一的栓塞治疗有其局限性，与化疗药同用会发生不良反应，采用中西医结合的方法来弥补单一治疗所带来的不足，改善患者的预后。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2008年1月—2012年12月我科住院患者120例。所有患者均符合卫生部颁布的《原发性肝癌诊疗规范（2011 年版）》［2］的诊断标准，并符合《肝癌综合性介入治疗规范化条例（草案）》［3］对肝癌患者行TACE治疗适应证的规定。根据随机数字表随机分配入组，分为常规TACE组（常规组）和加味柴芍六君子汤联合TACE组（联合组），两组各纳入患者60例，治疗期间各剔除6例，最终各有54例患者完成临床观察。联合组54例中，男39例，女15例，年龄为50～68岁，平均（58±10）岁，平均病程（2.84±1.33）年；常规组 54例中，男 40例，女 14例，年龄为52～69岁，平均（57±11）岁，平均病程（2.15±2.01）年，全部患者在治疗前均进行肝肾功能、血常规、凝血酶原时间、AFP检测及心电图检查。经统计学分析，两组性别、年龄、病程、临床分期等一般资料分布均衡（P＞0.05），具有可比性。随访时间为治疗结束后6个月，108例患者均获得随访。

1.2 方法

1.2.1 TACE治疗 应用飞利浦FB20型DSA，Yashiro导管。采用Seldinger技术，选择股动脉入路，术中选用5 F RH、Yashiro导管依次行腹腔动脉、肝总动脉造影，明确肿瘤大小、数量、位置及血供，必要时经肠系膜上动脉造影行间接门静脉造影。使用同轴导管技术应用2.6 F Progreat微导管。术中予 OXA 60～75 mg/m2，5-Fu 0.75～1.0 g/m2，表阿霉素50～60 mg行肝动脉灌注。表阿霉素10～20 mg与超液化碘油3～20 ml制成悬乳液，或（和）明胶海绵细条栓塞治疗。治疗结束后，予常规补液、支持、对症治疗。术后根据肝功能条件每1～2个月给予重复TACE治疗。所有患者均不行全身化疗。

1.2.2 加味柴芍六君子汤加减治疗 联合组在常规组治疗基础上在第1次介入治疗结束后加用加味柴芍六君子汤加减治疗。基本方：柴胡10 g，白芍30 g，炒白术 10 g，茯苓 10 g，党参 10 g，制半夏 10 g，陈皮 10 g，白花蛇舌草 30 g，半枝莲 30 g，八月扎30 g，女贞子 15 g，旱莲草 15 g，生山楂 15 g，鸡内金10 g，生米仁30 g，炙甘草5 g。随证加减：黄疸者加茵陈30 g，田基黄30 g；腹水者加茯苓皮30 g，车前子30 g；便干者加瓜蒌仁15 g，郁李仁15 g；出血倾向者加仙鹤草30 g，花蕊石15 g。中药由我院中药房提供，每日1剂，常规煎煮为300 ml，分 2次口服。常规组不给予中药治疗。服药1个月为1疗程，连服3～6个疗程。

1.2.3 观察指标及疗效评价

1.2.3.1 肿瘤客观疗效：所有患者于TACE治疗前后相隔4周以上的2次增强CT（或增强MRI）检测肿瘤病灶大小的改变。按mRECIST［4］疗效评价标准：基线测量肝内病灶最长径，多发病灶选择2个可测量的最大病灶为靶病灶，计算2个病灶最长径之和。TACE治疗后随诊增强CT或MRI，测量靶病灶动脉期强化部分的最长径或最长径之和，与基线测量可不在同一轴线上，并尽可能避开液化坏死和碘油聚集区域。完全缓解（CR）指所有靶病灶动脉期强化消失；部分缓解（PR）指与基线相比，所有靶病灶存活肿瘤最长径总和缩小30%以上；疾病进展（PD）指靶病灶存活肿瘤最长径总和增加20%以上并长径绝对值增加5 mm以上，和（或）出现新病灶；疾病稳定（SD）指病灶缩小未达PR或增加未至PD。客观反应率为以CR+PR占患者总数的比例。

1.2.3.2 中医症候评估：参照《中药新药临床研究指导原则》［5］进行症状分级及疗效评定：临床症状积分下降≥2/3为显著改善，积分下降1/3～2/3为部分改善，积分下降＜1/3为无改善。观察的临床症状为腹痛、发热、呕吐、乏力。

1.2.3.3 生存质量评估：按照WHO制定的KPS体力状况计分标准进行评估［6］。增加10分以上为提高，减少10分以上者为降低，增加及减少未超过10分者为稳定。

1.2.3.4 免疫指标的变化：所有患者在首次TACE治疗前，末次TACE治疗后抽取静脉血。采用ELISA法，将标准品倍比稀释，分别在450 nm处测吸光度（A值），绘制标准曲线，测定各标本A450值，从中求出每个标本的相关因子浓度，以检测患者外周血血清中Th1型细胞因子IFN-γ、IL-2和Th2型细胞因子IL-4、IL-10的表达。

1.2.3.5 不良反应评估：两组患者治疗后不良反应均按 《抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准》进行评估［7］。 主要观察骨髓毒性、食欲、体温、血象、胃肠道反应、肝功能等。

1.2.4 随访 所有病例均随访6个月，记录生存率及肝功能衰竭发生率。

1.3 统计学处理

采用SPSS13.0统计软件进行统计。计量资料用t检验，等级资料用Ridit检验，计数资料用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

2.1.1 肿瘤客观疗效比较 共有108例患者顺利完成3个疗程的TACE术治疗，并在治疗结束后进行增强CT扫描，根据CT结果进行临床疗效评价。结果显示，所有病例有不同程度的碘油沉积，肝脏肿瘤呈现部分或全部坏死。两组结果见表1。

表1 肿瘤客观疗效评价

2.1.2 生存质量评估及中医症候评估 治疗3个疗程后，两组患者的临床症状（腹痛、发热、呕吐、乏力）与治疗前比较都有明显改善，较治疗前积分均显著下降 （P＜0.05），且联合组明显优于常规组（P＜0.05）。两组患者治疗后KPS评分均有所提高（P＜0.05），而联合组明显高于常规组 （P＜0.05）（见表 2）。

表2 生存质量评估及中医症候评估 ±s，分）

表2 生存质量评估及中医症候评估 ±s，分）

注：与治疗前比较，aP＜0.05，与常规组比较，bP＜0.05

组别（n） KPS评分 中医症候积分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组（54） 70.22±2.02 76.17±1.84ab7.00±0.40 4.56±0.26ab常规组（54） 69.38±1.18 68.22±1.65 7.21±0.42 5.13±0.35a

2.2 外周血清Th1/Th2水平比较

联合组治疗后Th1/Th2比值高于治疗前 （P＜0.05）。联合组治疗后Th1/Th2比值高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 外周血Th1/Th2比值水平评估 （ng/L，s）

表3 外周血Th1/Th2比值水平评估 （ng/L，s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05，与常规组比较，bP＜0.05

免疫因子 联合组 常规组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后Th1 IFN-γ 89.94±7.85 110.54±8.96 88.62±10.65 87.75±6.54 IL-2 523.54±32.68 633.47±37.96 522.08±46.75521.37±54.21 Th2 IL-4 47.68±2.65 40.75±6.88 42.63±7.51 43.82±6.32 IL-10 138.53±13.35 130.75±23.54 123.43±8.65 125.78±10.61 Th1/Th2 3.30±0.35 4.34±0.58ab 3.72±0.46 3.71±0.72

2.3 不良反应

经统计分析，骨髓毒性方面，联合组与常规组相比无统计学差异（P＞0.05）。肝功能毒性和消化道反应及发热、心律失常发生率方面，联合组明显低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.4 随访

随访半年，联合组生存50例，生存率为92.6%，常规组生存45例，生存率为83.3%，两组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。随访半年联合组未出现肝功能衰竭，常规组出现肝功能衰竭1例，两组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 两组患者治疗后不良反应情况比较 （例）

3 讨论

PHC是我国常见的恶性肿瘤之一，治疗方法较多［8-9］。TACE是中晚期不能手术切除的PHC患者首选的治疗方法，广泛应用于临床［10］。 沈海洋等［11］认为多次重复TACE治疗可诱导肝外侧支动脉的发生，进而影响TACE疗效。短时间内多次TACE对肝功能损伤构成威胁，同时又会出现栓塞后综合征（诸如发热、恶心呕吐、腹痛、食欲不振等症状）。本研究显示，联合组客观反应率为66.7%，常规组为53.7%，差异有统计学意义（P＜0.05）；且治疗后联合组患者肝功能受损明显低于常规组 （P＜0.05），提示加味柴芍六君子汤有协同增效抑制肿瘤生长作用并有助于肝功能恢复和减少消化道反应，发热、心律失常等不良反应，改善患者生活质量。

我科根据多年肿瘤临床经验并结合现代医学理论概括出中晚期PHC治疗大法，即“疏肝扶正，解毒抗癌”。采用的加味柴芍六君子汤中，柴胡、白芍重在疏肝柔肝，柴胡疏肝解郁，白芍柔肝止痛，二者配伍一散一收，颇符合肝的生理特性。六君子汤又能健脾和胃，与柴芍合用，共奏疏肝理气、健脾和胃之功。配伍白花蛇舌草、半枝莲可加强抗肿瘤疗效［12］。半枝莲含有半枝莲多糖（SPSS），能提高化疗药物抑瘤率，提高单核吞噬细胞功能和IL-2，THF-α活性，认为对CTX的增效减毒作用可能是通过增强机体的免疫功能实现的［13］。此外，采用中医辨证配合介入综合治疗，对提高肝癌的总体疗效及防治不良反应具有重要作用。

PHC患者介人治疗后免疫功能状态是另一个值得关注的问题。最近的研究还提示，HCC患者TACE治疗后外周血Treg水平是判断预后的独立预测指标。在机体的抗瘤免疫反应中，Th1增强机体的抗瘤免疫反应，Th2细胞促进肿瘤细胞生长［14］。本研究应用加味柴芍六君子汤联合TACE术治疗HCC，与单纯TACE术相比，联合组Th1/Th2比值高于治疗前（P＜0.05）；组间比较亦有显著性差异（P＜0.05）。由此可见，加味柴芍六君子汤具有协同增效作用，能有效改善患者的临床症状，特别是对术后患者出现的腹痛、发热、恶心呕吐等症状，同时减少肝功能损害及心律失常的发生，对原发性肝癌患者TACE治疗后的免疫功能具有保护作用，提高中晚期原发性肝癌综合治疗的效果。

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