支气管动脉化疗栓塞联合125I粒子植入治疗老年性非小细胞肺癌疗效分析

宋晶晶， 纪建松， 赵中伟， 范晓希， 张登科

肺癌已经成为危害我国人民健康的主要肿瘤。最新统计资料显示，肺癌居我国城镇居民肿瘤死亡原因的首位。肺癌中80%～85%是非小细胞肺癌（NSCLC），且以老年人居多［1-3］。 临床上，肺癌确诊时多已处于中晚期，失去了手术机会。吉西他滨联合顺铂化疗（GP方案）被认为是NSCLC的标准化疗方案［4］，但由于老年患者基础代谢较低，机体储备能力差，与药物代谢关系密切的肝肾功能不佳，耐受性差，以及多伴随有其他疾病，使得传统的GP化疗的疗效不佳或者不能实施。近年来，随着介入技术的迅速发展，使其在肺癌治疗中的地位越来越受到重视，其中支气管动脉化疗栓塞联合125I放射性粒子植入术作为一种创伤小、疗效显著、见效快的新技术，在国内外被广泛认可且应用于临床［5］。本研究中，我们收集82例不可手术切除的局部晚期Ⅲa～Ⅲb期NSCLC老年患者，分别行支气管动脉化疗栓塞联合125I放射性粒子植入术或GP方案全身静脉化疗，探讨支气管动脉化疗栓塞联合125I放射性粒子植入治疗老年性NSCLC的安全性、有效性，并与传统GP方案化疗的近期疗效对比分析，为不可手术治疗的局部晚期NSCLC老年患者寻找最佳的治疗方法。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 病例入组标准 ①年龄大于65岁，既往未接受过放化疗及手术治疗的初治NSCLC患者；②卡氏评分 ＞60分；③ 预计生存时间 ＞6个月；④肿瘤最大径＜7 cm；⑤无肝肾功能不全；⑥无严重心脏及癌性胸水或心包积液；⑦ 无严重慢性支气管炎或糖尿病。

1.1.2 临床资料 根据以上标准，2012年2月1日—2013年7月1日期间收集我科及呼吸科接受治疗的82例不可手术切除的局部晚期 （Ⅲa～Ⅲb期）初治老年NSCLC患者，其中，男 53例，女29例，中位年龄68岁；所有患者均经病理组织学证实为NSCLC。病理类型为腺癌32例，鳞癌43例，其他病理类型7例。治疗前均行胸部CT增强、腹部B超或CT、骨骼ECT、头颅MRI、血液生化、凝血功能及心电图检查。临床分期采用2009年国际肺癌新分期标准。随机分为研究组和对照组，研究组38例患者接受支气管动脉化疗栓塞联合125I放射性粒子植入术；对照组44例患者接受GP方案全身静脉化疗。研究组及对照组患者的基线临床资料见表1。

表1 两组患者基线临床资料

1.2 方法

1.2.1 支气管动脉化疗栓塞联合125I放射性粒子植入术 术前行胸部CT平扫和增强，明确肿瘤大小及血供情况，排除血管介入禁忌证，采用Seldinger技术经皮穿刺股动脉，置入5 F导管鞘，将COOK 5 F Cobra导管选择至支气管动脉，对比剂用300 mg/ml碘海醇，注射速率为 1～2 ml/s，总量 3～8 ml，行支气管动脉造影，确定肿瘤供血动脉，如发现与脊髓动脉、食管动脉及肋间动脉共干，用Terumo Progreat 3 F微导管避开脊髓动脉、食管动脉及肋间动脉，超选至肿瘤供血动脉主干内，将化疗药物充分稀释后经导管缓慢注入，最后在透视监控下经导管缓慢注入明胶海绵颗粒进行栓塞，致对比剂滞留，血管铸型即停止栓塞，栓塞完毕后造影，未见对比剂外渗及病变血管显影，栓塞成功［6］。同时根据CT扫描病变部位进一步寻找膈下动脉、胸廓内动脉、甲状颈干等其他可能的异常供血动脉。化疗药物具体如下：吉西他滨1.0～1.2 g/m2，奥沙利铂100 mg/m2。在支气管动脉化疗栓塞3～5 d后，行125I放射性粒子植入术，其中，125I放射性粒子由天津公司提供，粒子源活度0.7～0.9 mCi，植入系统为和佳HGGR-3000型放射性粒子治疗计划系统（TPS），将患者资料输入TPS系统，确定粒子植入的数量、活度及空间位置，术中行CT扫描定位，明确进针位置、方向及进针深度。常规消毒、铺巾、局麻后，嘱患者屏气将穿刺针插入到病灶中，再次行CT扫描，确定穿刺针位置无误后，按间距0.5～1.0 cm均匀植入125I放射性粒子，按此方法逐层布源，对残留厚度≤1.0 cm的肿瘤，以肿瘤最大层面为中心，均匀植入粒子，粒子间隔0.5 cm。若肿瘤病灶较大，可分次植入。每例植入粒子28～70粒（中位数49粒），中位匹配周缘剂量89.31 Gy（72.63～105.99 Gy）。术后即刻行CT扫描，确认粒子植入情况及有无气胸、血胸等并发症。操作完后拔出穿刺针，加压包扎。

1.2.2 化疗方法 对照组患者采用GP方案化疗，静脉留置导管输液。其中吉西他滨1 000 mg/m2，d 1、8，静滴 30 min；顺铂 60 mg/m2，d 1，每 21 d 为 1个疗程，每例至少化疗2个疗程，所有患者均配合水化、利尿、止吐等支持治疗。

1.2.3 疗效评定 研究组治疗1个疗程后开始评价，对照组化疗2个疗程后开始评价，两组效果评价主要依靠影像学检查，按照世界卫生组织（WHO）实体瘤评价标准分为：① 完全缓解（CR）：肿瘤完全消失，影像学检查不能显示肿瘤或仅有条束状影像或粒子的金属影；② 部分缓解（PR）：肿瘤缩小，体积比治疗前减少 ≥ 50%；③ 无变化（NC）：体积比治疗前减少 ＜50%或增大 ＜20%；④ 进展（PD）：体积比治疗前增大≥25%或出现新病灶。不良反应按WHO不良反应评定标准，分为0～Ⅳ度。治疗的有效率（response rate，RR）以（CR+PR）/总例数 ×100%计算。12个月后的疗效以局部控制率计算，其中肿瘤消失、缩小、无变化为局部控制，以（CR+PR+NC）/总例数 ×100%计算，进展或死亡为失控。1.2.4 随访 从治疗当天开始随访，随访截至2013年7月30日。总计失访3例，随访率为96.3%，中位随访时间为14个月。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS13.0进行统计学分析，P＜0.05为差异性有显著意义。两组患者率的比较采用χ2检验，以Kapla-Meier方法计算生存率及中位生存时间，对数秩检验（Log-rank test）比较两组患者生存曲线差异。

2 结果

2.1 近期疗效

两组患者均顺利完成治疗。研究、对照两组患者治疗有效率分别为71.1%和43.2%，差异有统计学意义（P=0.022）；局部控制率分别 84.2%和61.4%，差异无统计学意义（P=0.438，表 2）。

表2 两组老年NSCLC患者的疗效对比

2.2 并发症及不良反应

支气管动脉化疗栓塞术主要并发症是骨髓抑制和恶心呕吐，经对症治疗后症状可缓解，125I放射性粒子植入的主要并发症为气胸。研究组有3例出现气胸，经保守治疗后好转。术后1个月行CT检查，均未发生严重放射性肺炎、食管炎等并发症。对照组主要不良反应表现为恶心、呕吐、腹泻、脱发、血小板和白细胞下降等，两组患者治疗不良反应总发生率差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。对照组有4例患者出现Ⅲ度以上白细胞减少，予粒细胞集落刺激因子治疗后恢复正常。两组患者均未出现严重的心、肝、肾功能损害。

表3 两组患者不良反应的比较 n（%）

2.3 生存时间

截至随访末期共17个月，两组共有5例死亡，主要原因为大咯血及远处转移，无治疗相关死亡。研究组死亡2例，对照组死亡3例，两组患者1年生存率分别为71.1%和52.1%，差异有统计学意义（P<0.05，图1）；中位生存时间分别为399和336 d，组间差异有统计学意义（P<0.05）。

图1 两组患者的生存曲线

3 讨论

随着我国进入老龄化社会，老年肺癌发病率持续增高，且多数患者常合并慢性支气管炎、肺气肿、高血压、冠心病等老年性疾病，机体对药物耐受性差，往往失去手术机会且不能耐受常规放疗。含铂类的化疗方案虽然是不能手术治疗NSCLC的最有效和首选化疗方案，但化疗在杀灭肿瘤细胞同时，对正常细胞也有一定毒性作用，对于老年患者有一定局限［7］。与年轻患者相比，老年患者对强度较大的化疗耐受性更差，且治疗中有部分患者拒绝行全身静脉化疗。老年性NSCLC患者的治疗存在的风险是治疗不足和药物不良反应过重，难以耐受。而支气管动脉化疗栓塞联合125I放射性粒子植入术作为一种创伤小、疗效显著、见效快的最新技术［8］，在治疗不可手术切除的Ⅲ期老年性NSCLC患者方面显示出独特的优势，在国内外被广泛认可且应用于临床。

3.1 支气管动脉化疗栓塞

支气管动脉是肺癌组织的主要血供来源［9-10］。支气管动脉化疗栓塞可把化疗药物灌注到肿瘤组织内，再将适当的栓塞剂栓塞肿瘤的供血动脉，以最大程度阻抑肿瘤细胞的DNA合成。研究表明，动脉灌注化疗较静脉化疗提高肿瘤局部药物浓度2～9倍［11］。化疗药物不仅作用于肿瘤局部，还可以进入肺门及纵隔的淋巴结转移灶，消除肺癌的近处转移，抑制肿瘤的进一步扩散［12］。在此基础上再栓塞支气管动脉，阻断肿瘤的的滋养动脉，使其缩小、坏死，进一步提高疗效。

3.2 125I放射性粒子植入治疗的特点

125I是属于低能量放射源，能量为27.4～35.4 keV，它的组织穿透力为1.7 cm，半衰期为59.7 d，可提供约200 d左右（3个半衰期）的持续照射。通过植入到肿瘤内或肿瘤浸润组织中的125I粒子持续发出的低能量γ射线，能够对进入不同细胞周期的肿瘤细胞进行不间断的照射，增加了肿瘤细胞的自我增敏。同时，低剂量照射可降低氧增强比值，增加肿瘤内乏氧细胞的敏感性，从而增强对肿瘤细胞的杀灭作用［13-14］。

目前恶性肿瘤的治疗原则是综合治疗。支气管动脉化疗栓塞序贯125I放射性粒子植入，使得粒子滞留于肿瘤病灶内，长期释放低剂量的γ射线，以提高疗效。对于某些隐匿性病灶，125I放射性粒子未能达到有效的照射距离，难以消除，而支气管动脉化疗栓塞通过选用有效的化疗药物，栓塞肿瘤血管可增加肿瘤坏死，可弥补125I放射性粒子植入的不足［15-16］。

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