1,3-二溴-5,5-二甲基海因的绿色合成

韩冰冰，何在明，吴新虎，郑祖彪

（黄山学院 化学化工学院，安徽 黄山245041）

1 引 言

1,3-二溴-5,5-二甲基海因[1-2]，又名1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑 烷 二酮、二溴海因、DBDMH，分子式为C5H6Br2N2O2，CAS 号[77-48-5]，分子量283.96，白色结晶或淡黄色结晶粉末（工业品为颗粒状或片状），密度2.1838g/cm3，熔点192-199℃（分解），理论活性溴含量约为56%。1,3-二溴-5,5-二甲基海因是重要的含有N-Br 键的溴代酰胺类化合物[3]，其在水体中可缓慢产生次溴酸并进一步分解为活性氧和自由的活化溴[4]，与含氮化合物（蛋白质、DNA 等）发生作用干扰细菌的代谢[5]，杀灭细菌，从而被广泛应用于游泳池、饮用水消毒，渔业、水产[6]、工业用水处理[7]，食品、餐具消毒以及植物花卉和种子消毒杀菌，水果保鲜等领域[8]；其释放出活性溴后,剩余的5,5-二甲基海因，可在自然条件下被光、氧、微生物较短时间内分解为氨和二氧化碳, 不会因为残留而污染环境[4]。因此，1,3-二溴-5,5-二甲基海因是目前国际公认的，性能特别优异的新一代绿色环保广谱消毒杀菌剂[9]。

1,3-二溴-5,5-二甲基海因作为一种重要的化工原料，由于N-Br 键的活泼性[4]，可以代替毒性大的液溴或价格较为昂贵的N-溴代丁二酰亚胺（NBS）作为溴代试剂和氧化剂，应用于有机合成和制药行业，如在有机合成中常用于苯环的溴代[10]、烯丙基/苄基化合物的α-位溴代[11]、羰基化合物的α-位溴代[12]，也常用于醇类化合物的氧化[13-14]等，具有活性溴含量高、贮存稳定性好、溴化高选择性、使用经济等特点。

1,3-二溴-5,5-二甲基海因是由5,5-二甲基海因通过溴化法合成，目前，采用的方法主要有以下两种[15]：

1.二甲基海因的水溶液溴化法。将二甲基海因溶于水中，滴加适量溴进行反应，乙醇结晶，过滤，干燥后得到白色或淡黄色产品，收率约为80%。

2.二甲基海因溴碱法。将二甲基海因与碱性物质(氢氧化钠、碳酸钠等)按一定比例溶于水中，滴加溴反应，过滤获得粗品，丙酮脱色，滤液倒入水中析出白色结晶，过滤干燥得产品，收率约为90%。

上述两种方法都是以5,5-二甲基海因为原料，液溴为溴化试剂，具有原料易得，收率高等优点，然而，液溴挥发性强，毒性大，操作不便，且会同时产生一分子的HBr 或溴盐的副产物，因此溴源利用率低，生产成本增高。溴酸钾是一个无机盐，主要用作分析试剂、氧化剂和食品添加剂。本文对溴酸钾在酸性条件下氧化溴化氢原位产生溴，对5,5-二甲基海因进行溴化反应合成1,3-二溴-5,5-二甲基海因的条件进行研究（图1），简化操作，提高操作安全性，并从源头上解决溴源利用率低的问题，提高经济效益，并为二溴海因的工业生产提供参考。

图1 5，5-二甲基海因溴代反应的原理

2 实验部分

2.1 材料和仪器

溴酸钾，浓硫酸（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）；氢溴酸（40%，国药集团化学试剂有限公司）；5,5-二甲基海因（分析纯，上海达瑞精细化学品有限公司）；Nicoli380 傅立叶变换红外光谱仪（美国Nicoli 公司生产）；熔点测定仪（温度计未经校正，上海精密科学仪器有限公司生产）。

2.2 合成路线

2.3 1,3-二溴-5,5-二甲基海因的合成步骤

在室温条件下，将1.7g (13mmol)5,5-二甲基海因，1.7g(10mmol)溴酸钾和20mmol 氢溴酸，搅拌至完全溶解后，滴加0.6g(6mmol)硫酸，反应1 小时后，冰水浴，有大量固体析出，抽滤并用少量冰水洗涤产品，鼓风干燥箱中干燥，得到3.4g 产品，收率92%，m.p.∶190-196℃（文献值∶192-199℃）。

2.4 结构表征

IR(KBr 压片法)，v(cm-1)：2854-2944(C-H 伸缩振动)，1726-1742(C=O 伸缩振动)，1466，1384(C-H弯曲振动)，856，736(N-Br 弯曲振动)。

3 实验结果与讨论

根据二溴海因的合成路线，利用溴酸钾和氢溴酸为复合溴化试剂。其中，溴酸钾作为氧化剂，在酸性条件下原位氧化Br-生成溴，溴化二甲基海因中的N-H 为N-Br，合成1,3-二溴-5,5-二甲基海因（图1）。根据反应原理，其理论量n(DMH):n(KBrO3):n(HBr):n(H2SO4)=3:2:4:1，首先，确定5,5-二甲基海因用量为15mmol，溴酸钾为10mmol，氢溴酸为20mmol，硫酸用量为6mmol，水30mL。在此基础上，讨论溴酸钾与溴化氢的比例对反应的影响。

3.1 溴酸钾与溴化氢的配比对反应的影响

在此反应中，溴酸钾不仅作为氧化剂，还是溴源，由表1 可以看出，当溴酸钾与氢溴酸配比低于理论比例为9∶20 时，导致溴源不足，1,3-二溴-5,5-二甲基海因的产率仅为76%；溴酸钾与HBr 为理论配比为10∶20 时，产品的收率升高为81%；溴酸钾过多时，收率稍有上升，然而产品的颜色加深，可能是由于过量的溴酸钾氧化了产品。

表1 溴酸钾与溴化氢的配比对反应的影响

3.2 DMH 的用量对反应的影响

从表2 可以看出，1,3-二溴-5,5-二甲基海因的收率随5,5-二甲基海因用量的减少而使得的溴源的相对过量而升高。当5,5-二甲基海因的用量为其理论量15mmol 时，产品的收率为81%；减少其用量为13mmol 时，收率增加到87%；继续降低5，5-二甲基海因的用量为10mmol，收率增加到95%，然而，随着5，5-二甲基海因用量的减少，1，3-二溴-5,5-二甲基海因的实际产量也逐渐减少，并由此而导致溴源的极大浪费。因此，综合选择5,5-二甲基海因的用量为13mmol(0.87equiv)。

表2 DMH 的用量对反应的影响

3.3 硫酸的用量对反应的影响

根据反应的原理，本反应须在酸性条件下进行，以保证溴酸钾与溴离子原位的反应生成溴。因此，当硫酸量过少为4mmol 时，反应不能顺利进行，收率仅为70%；增加硫酸的用量至6mmol 时，产品的收率上升为87%；然而，继续增加硫酸的用量时，收率反而有所下降，可能是由于过量的酸的存在，会增加产品在体系中的溶解度，从而降低收率。因此，较优为硫酸的为6mmol。

表3 硫酸的用量对反应的影响

3.4 水的用量对反应的影响

从表4 可以看出，1,3-二溴-5,5-二甲基海因的收率随水的用量的增加而降低。20℃时，1,3-二溴-5,5-二甲基海因在水中的溶解度为0.22g，在酸性溶液中溶解度会进一步增大，所以增加水的用量会增大其在水中的溶解量，从而导致收率降低；但是若水量不足，原料在体系中不能充分溶解，使反应不均匀，也会影响产品的纯度和颜色，从而降低产品的品质。通过实验，水的用量为30mL 时，恰好能够完全溶解原料，收率达到了最高值86%。因1,3-二溴-5,5-二甲基海因在水中的溶解度随温度降低而降低，因此，后处理析出阶段，使用冰水浴，可使产品更加充分析出，其收率达到了得92%。

表4 水的用量对反应的影响

4 结 论

1,3-二溴-5,5-二甲基海因是一种绿色的消毒杀菌剂和良好的溴代试剂，市场前景十分广阔，然而传统的合成方法毒性大、操作不便、污染大，且溴资源利用率较低。因此，本文以溴酸钾与氢溴酸原位反应产生溴源，溴代5,5-二甲基海因制备1,3-二溴-5,5-二甲基海因，并通过单因素法获得了较优的工艺条件：n(溴酸钾)∶n(氢溴酸)∶n(硫酸)∶n(DMH)=1∶2∶0.6∶1.3，水30mL，反应温度为室温，反应时间为1 h，析出温度为冰水浴。在该条件下，1,3-二溴-5,5-二甲基海因收率可达到92%。

[1]北京化学试剂公司．精细化学品手册[M]．北京:化学工业出版社，2002:379.

[2]Lide D R，Milne G W A，Handbook of Data on Common-Organic Compounds (Volume II) [M].Boca Raton; Ann Arbor; London; Tokyo: CRC Press,1995: 1359.

[3]张红梅，常宏宏，魏文珑.新型杀菌消毒剂二溴海因[J].精细与专用化学品，2003，(14):13-14.

[4]朱伟.试述二溴海因的应用技术和发展趋势[J].中国新技术新产品，2011，2:150.

[5]陈常森，李西标，邵柏，等.二溴海因消毒剂的杀菌原理与应用[J].中国国境卫生检疫杂志，2007，(2):122-124.

[6]张群利，崔琳琳，王恩恩.水产用海因消毒剂的性能及应用研究[J].中国水产，2011，(12):61-62.

[7]王荷生，马玉林，沈元.二溴海因废液应用于医疗污水消毒研究[J].中国公共卫生，2008，(4):502-503.

[8]陈常森，李西标，邵柏，等.二溴海因消毒剂的杀菌原理与应用[J].中国国境卫生检疫杂志，2007，(2):122-124.

[9]陆燕海，廖全堂，谢培轩.环境友好型消毒抗菌剂—二溴海因[J].化学教育，2008，29(11):4-6．

[10]胡艾希，董先明，曹声春，等.1,3-二溴-5,5-二甲基海因选择性溴化反应研究[J].中国药物化学杂志，2001，11:102-103.

[11]Srinivas K, Srinivasan N, Krishna M R, Reddy C R,Arunagiri M, A novel and efficient route to zafirlukast[J].Org.Process Res.Dev., 2004, 8: 952-954.

[12]朱伟，李忠洲，姚璐璐，等.使用DBDMH 和Et3N·3HF 的苯乙酮一锅法α-亲核氟代[J].有机化学，2012，32:1146-1149.

[13]李焰，黄锦霞，田娟，等.N，N-1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲对醇及α-羟基酯的氧化作用[J].湖北大学学报(自然科学版)，2002，24(2):152-154.

[14]Khazaei A, Abbasi F, Kianiborazjani M, Saednia S.Solventfree Oxidation of secondary alcohols to carbonyl compounds by 1,3-dibromo-5, 5-dimethylhydantoin (DBDMH) and 1, 3-dichloro-5, 5-dimethylhydantoin (DCDMH)[J].J.Braz.Chem.Soc., 2014，25: 361-364．

[15]张亨.二溴二甲基海因的生产和应用[J].盐业与化工，2013，42(3):6-9.