2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸-2-取代胺基乙酯的合成及其对小鼠学习记忆能力的影响

宋明霞，邓先清，李明洙

2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸-2-取代胺基乙酯的合成及其对小鼠学习记忆能力的影响

宋明霞1，邓先清1，*李明洙2

（1井冈山大学医学院，江西，吉安 343009；2延边大学药学院，吉林，延吉 133000）

为探讨2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-取代胺基乙酯衍生物对小鼠学习记忆能力的影响，使用2-乙基吡啶为起始原料，经Whol-ziegler反应得到2-(1-溴乙基)吡啶 (2), 再与羟基乙酸乙酯的醇钠盐缩合得到2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯 (3), 化合物3与2-取代胺基乙醇在二丁基氧化锡催化下反应，得到目标产物2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸-2-取代胺基乙酯 (4~12)。采用通道式水迷宫法测定了化合物(5, 6, 10) 对小鼠学习记忆能力的影响。结果显示化合物6和10对400 mL/L乙醇所致小鼠学习记忆再现困难具有明显改善作用(＜0.05)。

2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯；合成；学习记忆；小鼠

学习和记忆是脑的高级功能，是构成智能的要素。学习记忆功能障碍是各种脑损伤和神经衰退性疾病的主要表现。近年来随着人口趋于老龄化，老年性和各种脑病继发的记忆功能障碍日益受到关注。寻求高效、低毒的促进学习记忆的药物已成为国内外医学研究的热点。李明洙等[1-4]发现芳基（代）甲氧基乙酸酯类具有很强的小鼠学习记忆促进作用，构效关系研究表明，其2-取代胺基乙酯的效果较好。为了获得更多的具有学习记忆促进作用的后备分子，本研究以2-乙基吡啶为原料，经Whol-Ziegler反应及 williamson反应得到2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯（3）。化合物3与2-取代胺基乙醇在二丁基氧化锡催化下反应，得到2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-取代胺基乙酯（4~12）。新化合物4~12的结构经红外光谱、核磁共振氢谱确证。采用通道式水迷宫法，使用40 mL/L乙醇诱导小鼠学习记忆再现困难模型，对部分化合物的促小鼠学习记忆作用进行了评价。

相关化合物合成路线如下：

图1 目标化合物的合成路线

1 合成实验

核磁共振仪为Bruke AV-300型，溶剂为CDCl3，TMS为内标。红外光谱仪为FT-IR1801型，液膜法。所用试剂均为分析纯（沈阳化学试剂厂）。

1.1 2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯(3)[5]

将N-溴代丁二酰亚胺（9.0 g，51 mmol）、25 mL四氯化碳、2-乙基吡啶（5.41 g，51 mmol)、过氧化苯甲酰（90 mg，0.37 mmol）混合。回流2 h至N-溴代丁二酰亚胺全部上浮，趁热抽滤，用干燥四氯化碳洗涤得滤液备用。

在新蒸的乙醇（25 mL，0.43 mol）中加入钠（1.3 g，56 mmol），待钠溶解后，用冷水浴冷却。滴入羟基乙酸乙酯（5.4 mL，52 mmol），搅拌4 h。减压除尽乙醇得到白色固体。

将上述滤液与白色固体混合，在50 ℃水浴中搅拌18 h，倾入冰水中溶解固体。分出水层，用三氯甲烷萃取3次。合并有机层，加入无水硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂，用硅胶柱层析分离（以石油醚-乙酸乙酯4:1洗脱），得6.5 g化合物3，为浅棕色液体。

1.2 2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸-2-二苯胺基乙酯(4) [6]

将化合物3 (40 mg，0.2 mmol )、2-二苯胺基乙醇（21 mg，1.0 mmol)、二丁基氧化锡（0.10 mg，0.004 mmol）和1.5 mL 干燥二氧六环混合。在氯化钙管和氮气保护下，在88 ℃浴中搅拌8 h。过滤，减压浓缩，用硅胶柱层析分离（以石油醚-乙酸乙酯4:1洗脱），得到棕色液体31 mg。

化合物2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸-2-二丙胺基乙酯(5)，2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸-2-(苯胺基)乙酯(6)，2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸-2-(2-甲苯胺基)乙酯(7)，2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸-2-(2,5-二氯苯胺基)乙酯(8)，2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸-2-(3-氯苯胺基)乙酯(9)，2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸-2-(4-氯苯胺基)乙酯(10)，2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸-2-(3-氟苯胺基)乙酯(11)，2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸-2-(六氢吡啶基)乙酯(12)都是棕色液体，制法同化合物4。

新化合物4-12的收率及光谱数据见表1。

表1 化合物4~12的收率及光谱数据

续表1 化合物4~12的收率及光谱数据

Table 1 The yields and spectroscopic data of compounds 4~12

2 药理实验

2.1 材料

水迷宫由中国医学科学院药物研究所提供。乙醇为市售分析纯；动物实验选用昆明种小鼠，体重为（23±3）g，雌雄各半，由延边大学医学部实验动物中心提供。

2.2 方法

2.3 结果

由表2可见，乙醇组动物的到达时间和错误次数都要明显大于正常组动物，且具有统计学意义，说明乙醇致小鼠记忆障碍造模成功。化合物5、6、10的大、小剂量对小鼠的到达时间都有不同程度的缩短，其中化合物10的大剂量组的到达时间与乙醇组比较具有显著性差异。化合物6和10的大小剂量均减少了小鼠的错误次数，与乙醇组比较均具有显著性差异。

表2 化合物5、6、10对乙醇所致小鼠学习记忆再现障碍作用的影响（± SD）

与正常组比较，#＜0.05,##＜0.01；与乙醇模型组比较，*＜0.05,**＜0.01

2.4 讨论

已知乙醇为中枢神经系统抑制剂，可导致记忆的再现障碍[7]。本研究所合成化合物6、10对400 mL/L乙醇所致小鼠学习记忆再现困难表现出了一定程度的改善作用，表明化合物6、10具有显著的促进小鼠学习记忆的作用。因为乙醇影响记忆的机制比较复杂，所以难以确定化合物6、10改善所致记忆再现障碍的机制，其作用机理和深入的药理实验还有待于进一步探讨和研究。

[1] 夏玉明, 罗惠善, 李明洙, 等. 苄氧乙酸-2-二烷氨基乙酯盐酸盐合成及其对小鼠学习记忆的促进作用[J]. 中国医药工业杂志, 1999, 30(8): 357-340.

[2] 张红英, 金善玉, 李明洙, 等. (2-碘苄氧基)乙酸-2-二烷氨基乙酯盐酸盐的合成及其对小鼠学习记忆的促进作用[J]. 中国医药工业杂志, 1993, 24(12): 544-547.

[3] 李明洙, 宋哲洙, 罗惠善, 等. 1-萘甲氧基乙酸-２-二烷氨基乙酯盐酸盐的合成及其对小鼠学习记忆的促进作用[J]. 延边医学院学报, 1991, 14(1): 32-33.

[4] 吕晚香, 姜京爱, 李明洙. 3-噻吩甲氧基乙酸-2-二烷氨基乙酯盐酸盐的合成及其对小鼠学习记忆能力的影响[J].延边医学院学报, 2006, 29(4): 261-263.

[5] 宋妍, 李明洙. 2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸及其衍生物的合成[J].延边大学学报:自然科学版,2008, 34(1): 30-34.

[6] 张玉龙, 郝玉芝. 二丁基氧化锡催化酯交换合成硬脂酸异辛酯的研究[J]. 日用化学工业, 2011, 41(1): 39-41.

[7] Gerhard F. Chronic central nervous systemtoxicity of alcohol [J]. Ann Rev Pharmacol Toxical, 1973, 13: 217-220.

SYNTHESIS OF 2-SUBSTITUTED AMINOETHYL-2-[(1-(PYRIDIN-2-YL) ETHOXY)] ACETATE AND ITS EFFECTS ON LEARNING AND MEMORY IN MICE

SONG Ming-xia1, DENG Xian-qing1,*LI Ming-zhu2

(1. School of Medicine, Jinggangshan University, Ji’an, Jiangxi 343009, China；2. College of Pharmacy, Yanbian University, Yanji, Jilin 133000, China)

To discuss the effects of 2-substituted aminoethyl 2-[ (1-(pyridin-2-yl)ethoxy)] acetates on learning and memory facilitation in mice, 2-(1-bromorthyl)pynidine (2) was synthesized through Whol-ziegler reaction using 2-ethylpyridine as the starting material, which further reacted with 2-ethoxy-2-oxo-ethanolate to give ethyl 2-[1-(pyridine-2-yl)ethoxy] acetate (3).The target compounds 2-substituted aminoethyl 2-[ (1-(pyridin-2-yl)ethoxy)] acetates (4-12) were prepared by reacting compound 3 with 2-substituted aminoethyl using dibutyl tinoxide as a catalyst. The effects of compounds 5, 6, and 10 on memory disorder induced by alcohol in mice were studied by swimming maze test. The pharmacological results showed that the compounds 6 and 10 could improve the ability of learning and memory in mice.

ethyl 2- [1-(pyridin-2-yl)ethoxy]acetate; synthesis; learning and memory; mice

R914

A

10.3969/j.issn.1674-8085.2014.03.008

1674-8085(2014)03-0035-03

2014-02-17；

2014-04-11

宋明霞(1983-)，女，山西介休人，讲师，博士，主要从事药物化学教学与科研(E-mail：freexiaoxiao83@aliyun.com);

邓先清(1984-)，男，湖南衡阳人，讲师，博士，主要从事药学教学与科研(E-mail：dengxianqing1121@126.com);

*李明洙(1956-)，男（朝鲜族），吉林延吉人，教授，硕士生导师，主要从事杂环药物的合成研究(-Email：mzli@ybu.edu.cn).