葫芦脲在药物领域的研究进展

李艳平，张建旺

（朔州职业技术学院，山西 朔州 036000）

葫芦脲系列是由苷脲单体通过成对的亚甲基桥联起来形成的（结构见图1）[1]。根据苷脲单元的数目，形成了不同大小的葫芦脲同系物，现在已知的有葫芦[5]脲，葫芦脲[6]，葫芦[7]脲，葫芦[8]脲,葫芦[10]脲。所有的葫芦脲同系物都是高度对称的瓜状结构，内部是一个疏水的空腔，上下两端各有一个同样大小的端口，端口围绕着多个羰基，形成了阳离子键合位点[2]。当其与有机分子相互作用时，端口的众多羰基氧原子能与有机分子质子化部分键合，其内部的疏水空腔趁机可以“吞噬”掉有机分子的疏水部分。笼体效应和端口效应相辅相成，可以牢牢地抓住多种无机和有机分子，进而形成稳定的主-客体包结配合物，客体分子通过外界条件（如pH 值、温度及光电化学等）的改变可实现在包结或释放之间的可逆转变。这些特性使得葫芦脲在药物化学方面受到越来越多的重视和关注。本文参考相关文献，结合作者的一些研究工作，对葫芦脲在药物分析、药物传输、药物载体等方面的研究进展进行了综述和前景展望。

图1 葫芦[n]脲的结构(n=5,6,7,8,10)Fig.1 Structure of cucurbit[n]urils(n=5,6,7,8,10)

1 在药物分析方面的应用

葫芦脲在药物分析方面的应用主要是通过荧光光谱法、紫外分光光度法、高效液相色谱法、核磁共振波谱法等实现的。荧光光谱法由于其实用性强，操作简便，灵敏度高，在药物分析中的应用最广泛。当客体进入葫芦脲腔体，由于客体分子从极性溶剂转移到疏水性空腔内，微环境发生了变化，诸如极性粘度和介电常数等，都与它们在水溶液中所处的微环境不同，葫芦脲分子实际起了遮蔽的作用，此时，荧光客体分子处于更有序的微环境中，减少了其它非辐射去活化过程和与猝灭剂接触的机会，因此其荧光光谱发生较大的变化，荧光显著增强，从而能灵敏且动态地反映出主客体分子相互识别的过程，揭示了葫芦脲独特的超分子作用机理。

荧光光谱分析法分为2 种。第一种是直接的荧光分析法。在葫芦脲系列里，葫芦[7]脲的腔体较小，可以与多种药物小分子形成1∶1 的稳定的包合物。在pH 为1.9 的缓冲溶液中，将葫芦[7]脲与盐酸小蘖碱所形成的包合物通过荧光分光光度计，发现此包合物所产生的荧光是盐酸小蘖碱本身的18 倍，据此建立了同步荧光光谱法直接测定人体中盐酸小蘖碱的新方法[3]。除了上述2 种药物之外，抗心律失常药物拉贝洛尔、艾司洛尔和索他洛尔都可以和葫芦[7]脲形成稳定的包合物，产生的荧光剧增，据此建立了用荧光光谱法分析药物的方法[4]。第二种是荧光探针法。抗过敏药物阿司咪唑自身本无荧光，抗感染药物巴马汀在水溶液中荧光很弱。在酸性溶液和室温的条件下，把葫芦[7]脲加入巴马汀的溶液中，结果发现其荧光激增。继续在其中加入阿司咪唑，原有的强烈荧光显著猝灭了。阿司咪唑的浓度越大，荧光猝灭得越多。阿司咪唑比巴马汀在葫芦[7]脲的空腔中有更强的竞争力，把巴马汀从葫芦[7]脲的腔体中挤走了，据此建立了测定药物制剂及生物样品中阿司咪唑的简单、快速、灵敏的荧光探针法[5]。

相同的机理，以盐酸巴马汀/葫芦[7]脲为荧光探针可以测定芬氟拉明，以黄连素/葫芦[7]脲为荧光探针测定菌核净，以小蘖碱/葫芦[7]脲为荧光探针测定阿苯达唑等等。

对于类似于阿司咪唑、芬氟拉明、阿苯达唑等无荧光或荧光微弱的药物来说，荧光探针法可以很好地取代常规的直接测定的荧光光谱法，使葫芦脲在药物识别及分析中的应用更广泛。

2 葫芦脲在药物载体方面的应用

葫芦脲聚合度不同，空腔和端口的尺寸也不同。其高度专一的主客体键合能力能将多种药物分子包合或嵌入其桶状腔体内，进而可以降低药物的毒副作用，提高药物的稳定性和水溶性。小鼠实验发现，在葫芦脲最大给药剂量时，小鼠也没有死亡，表明葫芦脲自身毒性极小，因此，可作为一种安全低毒的新型药物载体，在增加药物稳定性的同时，实现药物的可控释放，提高药物的生物利用度[6]。

新型阿德福韦双L-氨基酸丙酯(FH)比通用的阿德福韦酯具有更好的抗乙肝病毒活性，但是该化合物非常容易吸潮，难以形成稳定的固态，不利于药物的质量控制和研究应用。核磁共振图谱、荧光光谱及红外光谱都表明葫芦[7]脲可以将FH 的苯环部分包合进自己的疏水空腔，形成稳定的1∶1 包合物。吸湿性实验和抗乙肝病毒实验发现，此包合物能显著地增强客体分子的抗湿性和抗乙肝病毒活性。据此，可为设计合成能显著改善药物理化性质和抗乙肝病毒效果的以葫芦脲为载体的药物分子胶囊提供理论和实践依据[7]。

葫芦[8]脲有8 个聚合单元，具有较大的空腔，可以与 N-(4-二甲氨基苯甲基)壳聚糖的2 个对二甲氨基苯甲基发生包合作用，起到了“物理交联剂”的作用。之所以发生包合，是因为主体分子与客体分子之间的氢键作用、静电作用、疏水作用、范德华力等，而这些超分子作用都属于非共价键，较共价键弱得多。温度升高后，超分子作用减弱，客体容易从主体空腔内逃脱，失去交联作用，成为流动态。温度下降后，又可以恢复到原来的凝胶状态。葫芦[8]脲与N-(4-二甲氨基苯甲基)壳聚糖形成的超分子体系不仅有温敏可逆性，还有酸碱敏感性。强酸可以促进葫芦[8]脲与客体的包合交联，进而使药物的释放速度减慢。随着pH 值的增大，凝胶结构越来越不稳定，直至分解，药物分子进而很快地扩散并释放出来。据此，可以通过控制温度和酸碱度，实现药物的缓释或控释[8]。

囊泡由于在细胞内承担着运输蛋白分子及颗粒物质的作用，所以是所有生命的基本构建单元。由于其特殊的运输功能，囊泡在药物/基因输送系统、生物仿生系统及纳米结构材料等方面有许多潜在的应用价值。囊泡改性可以实现囊泡在药物输送方面的应用。囊泡的改性一般是通过共价键将功能基团插入囊泡，而共价键的键能比较大，因此，利用这种方式对囊泡进行改性效率较低。近几年，利用非共价键在囊泡表面进行修饰得到了很大的关注[9]。Kim 等合成了一种由葫芦[6]脲衍生物形成的囊泡[10]。由于葫芦[6]脲很强的键合作用，囊泡的表面能吸引很多的有机分子或药物分子，形成稳定的包合物。研究发现，作为荧光探针的FITC-精胺组合配体和叶酸-精胺组合配体通过精胺与葫芦[6]脲的超分子作用可连接到囊泡上，显微镜下可清楚地看到叶酸细胞内吞人类口腔癌细胞的现象，而用FITC-精胺修饰的囊泡则观察不到明显的内吞现象。表明以葫芦[6]脲衍生物形成的囊泡在药物的靶向传输中将会有很大用途。

3 结语与展望

综上所述，葫芦脲由于其独特的疏水空腔和极性端口，容易与很多药物分子形成主客体包合物，在药物分析、保护药物、增加药物稳定性以及药物传输等领域已显示出其优越性。在葫芦脲的特定部位引入功能团对其改性，这些衍生物在保持母体的识别性能的同时，可以实现其高效杀菌的崭新应用领域。虽然葫芦脲药物化学近几年发展非常迅速，取得了丰硕的成果，但仍然有很多未知的领域需要探索，很多未解决的难题 需要攻克。如以葫芦脲为主体试剂开发出具有实际应用价值的高灵敏度检测药物的新方法，深入研究葫芦脲对不同药物的主客体作用研究，探讨不同的分子识别及分子组装的机理，以期对药物起到保护、稳定等作用。

[1] 韩宝航，刘育.葫芦脲：分子识别与组装[J] .有机化学，2003(2)：139-149.

[2] Lee J W, Samal S, Selvapalam N; Cucurbituril Homologues and Derivatives: New Opportunities in Supremolecular Chemistry[J].Acc. Chem.Res., 2003(8): 8-10.

[3] 李艳平，吴昊，杜黎明.盐酸小 蘖碱和葫芦[7]脲包合作用的荧光光谱法研究[A].第十五届全国分子光谱学术报告会论文集[C].2008.

[4] 王广泉. 药物分子对葫芦脲空腔的竞争作用研究及分析应用[D].太原：山西师范大学，2013.

[5] 荆旭.葫芦脲和盐酸巴马汀荧光探针体系的 研究及分析应用[D].太原：山西师范大学，2013.

[6] 傅晓钟，沈祥春，黄英，陶朱，薛赛凤，罗春，祝黔江.七元瓜环对小鼠的急性毒性实验研究[J].贵州大学学报：自然科学版，2007(6)：650-652.

[7] 欧瑜，张建新.阿德福韦双L-氨基酸酯与葫芦脲的主客体化学与抗乙型肝炎病毒活性研究[J].有机化学，2010(5)：675-683.

[8] 林友文，李立凡，李光文.基于葫芦[8]脲主-客体作用的温度及pH 敏感壳聚糖超分子凝胶制备与性能[J].化学学报，2012(21)：2246-2250.

[9] 黄英，陶朱，薛赛凤，祝黔江.瓜环类超分子药物载体的研究进展[J].高等学校化学学报，2011(9)：2022-2031.

[10] Kim K, Selvaplam N, Ko Y.H, Park K.M, Kim D, Kim J.Functionalized cucurbiturils and their applications[J].Chem.Soc. Rev.，2007(36): 1347-1351.