疏血通注射液对重度AECOPD患者血中ICAM－1和肺血流动力学的影响

邵克锐，许玮琦，苟琼芳

（阿坝州林业中心医院呼吸科，四川 都江堰 611830）

肺源性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH，due to lung disease）是慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）最常见的合并症，也是导致肺源性心脏病的直接原因［1～4］。研究发现，在COPD急性加重期（AECOPD）时由于缺氧和炎症介质释放等多个原因使肺循环阻力明显增加，导致右心后负荷加重，最终出现右心衰［1～5］。疏血通注射液主要由水蛭和地龙的有效生物活性成分水蛭素和蚓激酶样物质组成，具有舒张肺动脉和抑制炎症介质释放等多种药理作用［6～8］。本临床试验的目的是观察在常规标准化治疗的基础上加用疏血通注射液对重度AECOPD患者血中细胞间粘附分子－1（ICAM－1）的表达水平及肺血流动力学的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按照2011年版慢性阻塞性肺疾病全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）标准［1］，将我院2012年6月～2013年11月收治的100例静息平均肺动脉压（mPAP）＞45mmHg的 AECOPD患者（D级）患者，随机分为干预组和对照组各50例。治疗组中男27例，女23例，平均年龄（71.5±13.5）岁；对照组中男29例，女21例，平均年龄（72.2±14.3）岁。COPD病史皆大于15年，既往无心脑血管病、糖尿病、肝脏疾病、血液病和近期手术外伤史，2周内未使用过抗凝、抗血小板、降压和抗纤溶药物。两组患者性别、年龄、病程和病情等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 根据2011年版全球倡议的治疗建议，两组患者均给予吸氧、抗生素及平喘药等常规治疗，有心力衰竭者酌情使用强心利尿剂抗心衰治疗，必要时可给予机械辅助通气治疗。治疗组在常规治疗的基础上使用疏血通注射液（牡丹江友搏药业有限责任公司，国药准字Z 20010100）6ml加入0.9%NaCl 250ml中静脉滴注，1次／天，共10天。

1.3 观察指标

1.3.1 血气分析 于治疗开始及治疗10天时记录血气分析结果，包括PH、PO2和PCO2。

1.3.2 肺功能 于治疗开始及治疗10天时记录吸入200μg沙丁胺醇15min后测定的FEV1占预计值% （FEV1%）。

1.3.3 血中ICAM－1水平 取患者于治疗开始时与治疗10天后清晨空腹静脉血，根据ELISA试剂盒（博士德生物工程有限公司）说明书方法，对血中ICAM－1水平进行检测。

1.3.4 肺血流动力学检测 在治疗开始与治疗10天后进行彩色多普勒超声心动图检测射血分数（EF%）和平均肺动脉压（mPAP）。

1.4 统计学分析 应用SPSS 17.0软件进行分析，率的比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血气分析和肺功能测定 两组患者在给予治疗10天后动脉血气PH、PO2、PCO2和FEV1%均有明显改善，差异有统计学意义（均P＜0.05）。在治疗10天后，治疗组动脉血中PH、PO2和PCO2和FEV1%较对照组改善更加明显，差异有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后血气分析和肺功能结果（，n＝50）Table 1 Arterial gas and lung function analysis

表1 两组患者治疗前后血气分析和肺功能结果（，n＝50）Table 1 Arterial gas and lung function analysis

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

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2.2 血中ICAM－1水平测定 在治疗10天后两组患者血中ICAM－1水平均较治疗前明显下降，差异有统计学意义（均P＜0.05）。且治疗组患者血中ICAM－1水平下降较对照组更加显著，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 血中ICAM－1水平变化（，n＝50）Table 2 The serum levels of ICAM－1

表2 血中ICAM－1水平变化（，n＝50）Table 2 The serum levels of ICAM－1

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

组别 时间（d） ICAM－1（pg／ml）治疗组0 718.1±62.410 388.9±45.7①②对照组 0 743.5±70.510 556.4±56.9①

2.3 彩色多普勒超声心动图（CDE）检测 在治疗10天后两组患者EF%和mPAP均有明显改善，差异有统计学意义（均P＜0.05）。且治疗组患者EF%和mPAP较对照组改善更加显著，差异有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 治疗前后血流动力学变化（，n＝50）Table 3 Hemodynamics analysis by CDE

表3 治疗前后血流动力学变化（，n＝50）Table 3 Hemodynamics analysis by CDE

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

组别 时间（d） EF% mPAP（mmHg）治疗组0 33.5±13.2 59.5±14.710 47.3±11.6①② 40.7±6.5①②对照组 0 32.2±14.6 58.4±15.210 42.1±8.4① 45.1±7.3①

3 讨论

临床研究和流行病学调查显示，慢性阻塞性肺疾病（COPD）是导致人类死亡的第4大疾病［1～3］。目前研究认为，进行性发展的非特异性气道炎症反应是COPD的中心环节，临床上以进行性不完全可逆性气流阻塞为主要特点［2～6，9］。但是 COPD也是一种可以预防和治疗的疾病［1，3～5］。

疏血通注射液的主要药理成分为水蛭素和蚓激酶。其中水蛭素的分子量为7000，主要通过特异性的与凝血酶结合阻止凝血酶的活化裂解纤维蛋白原（I因子）；同时水蛭素还可以通过与凝血酶结合抑制凝血酶激活的血小板作用；水蛭素也具有直接抑制血小板聚集的作用［6～8］。而另一主要组分蚓激酶是从蚯蚓体内提取的多酶蛋白，研究发现，蚓激酶具有水解纤维蛋白和纤维蛋白原，间接激活纤溶酶原，刺激血管内皮细胞释放t－PA，增强t－PA活性和抑制PAI－1活性，抑制血管内皮增值和抑制炎症反应等多种生物活性［6～8］。目前疏血通主要用于冠状动脉硬化性心脏病、脑卒中和静脉血栓等心脑血管疾病的治疗。本研究发现，在对重度AECOPD患者进行有效治疗10天后患者PH、PO2、PCO2和肺功能（FEV1%）均有不同程度的改善，差异有统计学意义（均P＜0.05）；且疏血通治疗组较对照组改善更加显著。说明疏血通可有效改善重度AECOPD患者的临床症状和肺功能。

ICAM－1属粘附分子中的免疫球蛋白超家族，在血管内皮细胞、气道柱状上皮细胞及肺泡上皮细胞表面均有表达，正常情况下ICAM－1表达较低，在炎症状态下表达明显增加［10，11］。基础研究发现，COPD模型动物肺组织和血中的ICAM－1表达明显增加［12］；同时临床研究也发现，COPD患者支气管肺泡灌洗液（BALF）、痰和血中ICAM－1明显增加，且与病情严重程度呈正相关［9，13］。而陈香美等的研究发现，水蛭素可以下调凝血酶介导的肾小球系膜细胞细胞间粘附分子1（ICAM－1）的表达［14］。王敏等也证实在炎症状态下水蛭素对于ICAM－1的表达有重要的调节作用［15］。我们的研究对患者治疗前后血中ICAM－1的表达使用ELISA分析发现，在治疗10天后两组患者血中ICAM－1的表达均有明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；且疏血通治疗组患者血中ICAM－1下降更加明显，表明疏血通可以有效下调重度AECOPD患者的全身性炎症反应。

作为一种全身性疾病，COPD可伴发多种合并症，其中肺源性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH，due to lung disease）和慢性肺源性心脏病（chronic cor pulmonale）是COPD晚期最常见和最重要的并发症，也是最常见的导致重度COPD死亡的直接原因［3～5］。PAH的诊断标准为静息状态下平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg或肺动脉收缩压（sPAP）≥30mmHg或活动状态下 mPAP≥30mmHg［2，16，17］。重度 PAH 是指静息状态下 mPAP＞45mmHg。研究发现，肺源性PAH的发生主要由非结构因素和结构因素造成。非结构性因素主要与缺氧和COPD肺部炎症反应导致的肺血管收缩舒张功能障碍引起的肺循环阻力增加密切相关；结构性因素主要由炎症反应导致的肺组织结构破坏以及长期低氧反应等导致的肺血管重构密切相关，二者互为因果。目前认为非结构性因素在COPD相关的PAH的发生与发展过程中更加重要［2，16，17］。进一步对患者肺循环功能的检测发现，在给予两组患者有效治疗后，EF%和 mPAP均有明显改善（P＜0.05）；且干预组患者EF%和mPAP较对照组患者改善更加显著（P＜0.05）。表明疏血通可以有效改善重度AECOPD的肺循环障碍，降低肺动脉压力。

在本研究中治疗组患者未出现与疏血通注射液相关的严重不良反应，表明COPD发病机制的复杂性；同时还可能与我们观察的样本量较小和观察时间相对较短有密切关系。

4 结论

本研究结果显示，疏血通注射液可有效改善D级AECOPD患者的临床症状和肺功能，为其用于COPD急性加重期的临床治疗奠定了基础。但由于本组样本量和观察时间的限制，仍需要大规模、多中心和随机的临床观察进一步证实疏血通在COPD急性加重期治疗中的价值。

［1］GOLD Executive Committee.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease （Revised 2011）［EB／OL］.［2012－01－11］.http：／／www.goldcopd.com.

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