毒性弥漫性甲状腺肿的糖皮质激素治疗现状

崔京男+姜红丽

[摘要] 毒性弥漫性甲状腺肿（GD）是常见的自身免疫性甲状腺疾病，近年来免疫抑制剂——糖皮质激素（GC）在GD中的应用研究被广泛关注。本文依据文献，对GC治疗GD的适应证、作用机制进行综述，以期为GD时GC的治疗提供参考。

[关键词] 毒性弥漫性甲状腺肿；糖皮质激素；治疗

[中图分类号] R581 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）09（c）-0189-03

Current status of glucocorticoid treatment in graves disease

CUI Jing-nan1 JIANG Hong-li2

1.Department of Endocrinology，the Second People′s Hospital of Yanbian in Jilin Province，Yanji 133000，China；2.Department of Ultrasonography，the Second People′s Hospital of Yanbian in Jilin Province，Yanji 133000，China

[Abstract] Graves disease （GD） is the common autoimmune thyroid disease.In recent years，people pay more attention to applied research of immunosuppressant—glucocorticoid （GC） in GD.According to the literature，this essay reviewed indication and pathogenesis of GC treatment in GD to provide a reference for GC treatment in GD.

[Key words] Graves disease；Glucocorticoid；Treatment

毒性弥漫性甲状腺肿（GD）是由于多种原因引起的甲状腺激素（TH）分泌过多所致机体氧化过程加速、代谢率增高的一种自身免疫性疾病。目前常用的疗法主要是放射性碘治疗、抗甲状腺药物治疗等。近年来已进行一些GD的免疫机制及免疫抑制治疗方法的研究。本文仅对常用免疫抑制剂——糖皮质激素在GD治疗中的应用情况作一简述，以供同行参考应用。

1 适应证

糖皮质激素在GD治疗中的适应证是多方面的，除了公认的甲状腺功能亢进危象、GD和黏液性水肿以外，还有以下几个方面：

1.1 伴白细胞减少症

GD时白细胞减少的原因有3个[1]：①末稍血管扩张，形成白细胞相对减少；②大量TH抑制骨髓造血；③免疫功能异常。针对前两种原因采取抗甲状腺药和升白细胞药治疗，但效果不能令人满意。王增义等[2]的一项研究显示，GD伴白细胞减少症的患者在给予丙基硫氧嘧啶（PTU）和盐酸普萘洛尔的基础上，随机分为泼尼松（20 mg/d）治疗组和利血生（20 mg，3次/d）治疗组，4周后泼尼松组显效（WBC>4.0×109/L）率为93.3%，好转（WBC升高但<4.0×109/L）率为6.7%，而利血生组显效率为40.0%，好转率为33.3%。周凤燕等[3]和迟志波等[4]也得出相似的结果。

1.2 伴贫血

GD合并贫血的原因：①代谢加速，胃肠蠕动快，引起吸收不良及清除增多，导致铁、维生素B12、叶酸缺乏；②大量表达的铁蛋白封闭游离铁，使铁依赖性细胞的增殖活动、生理功能降低，寿命缩短，铁利用发生障碍；③与自身免疫有关。与单用甲巯咪唑治疗GD合并贫血相比，加用泼尼松（30 mg/d，4周后每周减量5 mg）8周后血红蛋白水平明显升高[5]。

1.3 伴房颤

《心肌存在促甲状腺素受体证据》[6]和《GD性心肌病》[7]两篇报道显示，甲状腺功能亢进房颤的发病可能有心肌自身免疫反应的参与。常规治疗（只用PTU和盐酸普萘洛尔）的复律率只有44%，平均转变时间为3.9个月，而加用泼尼松（30 mg/d，2周后每1～2周减量5 mg，最后5 mg/d维持，疗程3个月）后，复律率达84.6%，平均转变时间为2.6个月[8]。

1.4 伴肝损害

甲状腺功能亢进肝损害的原因：①自身免疫性肝病（肝活检示汇管区散在淋巴细胞浸润，IgG及FRA沿毛细胆管壁沉积[9]）；②TH的毒性作用；③分解代谢升高，肝脏负担增加并营养不良[10]。宋燕庆[11]发现，甲状腺功能亢进肝损害的患者胆红素升高较明显，静脉滴注甲基泼尼松龙（80 mg/12 h）7 d，4周后肝功能及甲状腺功能明显好转，胆红素下降较明显。赵春燕等[12]发现，续贯应用甲泼尼松龙与泼尼松或单用泼尼松3～4周，可使甲状腺功能亢进肝损害患者的肝功恢复正常。

1.5 伴周期性麻痹

天津医科大学总医院对甲状腺功能亢进患者的股四头肌或三角肌活检发现，肌细胞周围有大量免疫荧光存在（正常情况下为阴性）。单纯甲状腺功能亢进患者免疫复合物和补体的量和种类最少，其次是合并低钾的甲状腺功能亢进患者，最多的是甲状腺功能亢进低钾性周期性麻痹的患者。对其中2例周期性麻痹患者给予泼尼松治疗后，不再发生麻痹症状，其后10个月和24个月再次行肌肉组织活检，发现肌肉细胞表面的免疫复合物及补体种类和量均大幅减少[13]。

1.6 伴肾病综合征

当自身免疫性甲状腺疾病伴有蛋白尿时，称为自身免疫性甲状腺疾病相关性肾病，与甲状腺球蛋白（Tg）和甲状腺微粒体抗体（TMAb）沉积于肾小球基底膜外和（或）系膜区，致原位（和循环）免疫复合物形成有关。对尿蛋白增多及肾小球性血尿的GD患者行肾组织活检后，免疫荧光染色发现，IgA（++++）、IgM（+++）、C3（+++）、FRA（++），静脉滴注甲泼尼松龙（40 mg/d，4周），继之口服甲泼尼松龙（24 mg/d、2周后，12 mg/d、2周），复查尿蛋白及尿相差镜检均正常[9]。endprint

1.7 甲状腺术前准备

硫脲类药物联合盐酸普萘洛尔、碘剂是公认的甲状腺功能亢进术前准备方法，但准备期较长（因硫脲类药物完全控制甲状腺功能亢进需2个月，甚至更长时间）。郑州大学第一附属医院[14-15]和河南中医学院第一附属医院[16]，采用口服盐酸普萘洛尔及复方碘溶液，7 d后联合地塞米松20 mg，连用3 d的方法作快速术前准备，发现患者的TH水平显著下降，可缩短术前准备时间，术中顺利，无甲状腺危象发生，可减少术后并发症，缩短术后康复时间。周红林等[17]也发现，术前3 d联合使用地塞米松10 mg，可明显缩短术前准备时间及术后康复时间。

1.8 甲状腺术后恢复

传统口服碘剂的方法对预防术后并发症的效果不太理想。李金荣等[18]对甲状腺功能亢进术后患者静脉滴注地塞米松（20 mg/d，3 d），发现血压升高、出血量多、呛咳，精神症状、胃肠症状、瘢痕增生等并发症的发生率明显低于碘剂组，两组甲状腺功能亢进危象先兆及发热情况差异无统计学意义。

2 作用机制

2.1 调整下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能

抑制下丘脑促甲状腺激素释放激素（TRH）的合成和释放；减弱脑垂体对TRH的反应；抑制甲状腺对碘的摄取；加速肾对碘的廓清；抑制T4转化为T3。

2.2 促进甲状腺细胞凋亡

有研究[19-20]以不同浓度的地塞米松作用于单层培养的甲状腺上皮细胞，发现凋亡基因Fas表达及细胞凋亡率明显升高，从而减少TH的合成。

2.3 恢复异常免疫状态

GD的发生是由于促甲状腺激素受体抗体（TRAb）刺激甲状腺生长并导致功能亢进。兴奋型TRAb（TSI）是导致GD发生的主要自身抗体。目前多数学者认为，机体T细胞亚群的失衡在GD发病过程中起主导作用[21-22]。泼尼松可降低血清TRAb和TSI水平[23]，抑制TgAb和TMAb[24]，减少增多的Th2相应细胞因子IL-4分泌[25]，恢复机体Th1/Th2的平衡，降低T细胞亚群CD3、CD4、CD8的百分比，增加CD56的百分比[26]，促进T细胞亚群的恢复。

许多证据显示，GD是多器官自身免疫性疾病，这为糖皮质激素在GD中的使用提供了依据。但目前GD时糖皮质激素的使用剂型、剂量、疗程等尚无统一标准，期待进行一项多中心、大样本、长期、随机对照临床研究，为临床治疗提供指导性意见，包括适应证、作用机制、药物种类、用药途径、剂量、疗程、停药指征等。

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（收稿日期：2014-07-04 本文编辑：林利利）endprint