恩替卡韦初治代偿期和失代偿期乙肝肝硬变患者96周疗效比较

杨晓玲 ，李 嘉 ，周 莉 ，王婧涵 ，刘均娟 ，高 敏

（1.天津医科大学研究生院，天津300070；2.天津市第二人民医院，天津市肝病医学研究所，天津300192）

乙肝肝硬变是慢性乙型肝炎发展的结果，肝硬变（liver cirrhosis，LC）根据 Child-Pugh 评分分为代偿期和失代偿期，未经治疗的代偿期患者5年生存率近85%，而失代偿期患者不足15%[1]。多项临床资料表明乙肝肝硬变患者进行抗病毒治疗可以减少并发症和延长生存期[2-4]。恩替卡韦(entecavir,ETV)是一种合成的鸟嘌呤核苷酸类似物，具有抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）脱氧核糖核酸聚合酶活性的作用，研究表明ETV抗病毒治疗较拉米夫定、阿德福韦酯能更明显地抑制病毒的复制、恢复肝脏功能、改善患者的预后[3-4]。目前尚无比较ETV治疗代偿期和失代偿期LC患者疗效差别的研究。本文采用回顾性研究方法比较了ETV治疗代偿期和失代偿期LC患者96周的疗效。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性选择我院2008年1月-2013年1月收治乙肝肝硬变患者375例，将初始接受ETV（博路定，中美上海施贵宝制药公司）0.5mg/d抗病毒治疗持续≥96周作为纳入标准，年龄18～70岁，治疗期间未加用降酶药物，除外原发性肝癌（hepa－tocellular carcinoma，HCC），酒精性、免疫代谢及其他病毒引起的LC患者，共105例符合回顾性研究条件，将符合条件的患者分为代偿期和失代偿期LC两组。其中代偿期组54例，失代偿期组51例。代偿期和失代偿期LC诊断标准依据2000年全国病毒性肝炎学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》[5]和2005年《慢性乙型肝炎防治指南》[6]。

1.2 观察内容及方法

1.2.1 观察患者年龄、性别等一般情况及治疗过程中LC并发症发生情况，如食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、自发性腹膜炎、HCC及肝病相关的死亡。

1.2.2 观察记录基线和治疗后每12周患者肝功能指标：血清丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、胆碱酯酶（cholinesterase,CHE）、白蛋白（albumin,ALB）；病毒学指标：HBeAg（电化学发光法，雅培公司），HBV DNA定量（美国ABI7600荧光定量PCR仪，试剂购自深圳匹基生物公司，最低检测下限为500 copies/mL，治疗后HBV DNA阴转定义为<500 copies/mL）。Child-Pugh 评分评价标准[7]：改善：下降≥2分；恶化：上升≥2分；稳定：变化1分及1分以内。记录基线、48周和96周时胃镜、肝硬度检查结果。食管胃静脉曲张分级标准依据2008年我国《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识》[8]。肝硬度检测使用法国爱科森肝硬度检测仪。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，符合偏态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示，计量资料两组间比较采用t检验及秩和检验，多组间比较采用方差分析。组间率的比较用R×Cχ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征 两组患者性别、年龄、HBeAg状态、HBV DNA及ALT水平等基线特征无显著差异，均P>0.05。代偿期组基线ALB、CHE水平明显高于失代偿期组，Child-Pugh评分和肝硬度值明显低于失代偿期组，失代偿期组食管胃底静脉曲张程度较代偿期组重，差异均有统计学意义，均P<0.05。见表1。

2.2 ETV抗病毒治疗对HBV DNA阴转率的影响 代偿期组于12周时HBV DNA阴转率明显高于失代偿组（75.9%vs52.9%，χ2＝6.072，P＜0.05）；于 24 周时阴转率高于失代偿期组 （96.3%vs88.2%，χ2＝1.412，P＞0.05）。48 周后两组阴转率均为 100%，见图 1（A）。

表1 两组患者抗病毒治疗前临床基线资料Tab1 Baseline characteristicsof the two groupsbeforeantiviral treatment

图1 两组治疗期间HBVDNA阴转率和ALT复常率比较Fig 1 The comparison of HBVDNA negativity rateand ALT norm alized rate during the treatm ent period in the two groups

2.3 ETV抗病毒治疗对肝功能的影响

2.3.1 ALT复常率 代偿期组患者多数在抗病毒治疗早期即获得ALT复常，12周和24周时ALT复常率明显高于失代偿期组（分别74.1%vs37.3%，87.0%vs58.8%），差异有统计学意义（分别χ2=14.44，χ2=10.676，均P<0.01）。随抗病毒治疗延长，两组ALT复常率均逐渐升高，于48周和96周时，代偿期组略高于失代偿期组（分别92.6%vs80.4%，96.3%vs88.2%），但差异无统计学意义（分别 χ2=3.379，χ2=1.412，P>0.05），见图 1（B）。

2.3.2 ALB和CHE变化情况 两组患者血清ALB和CHE水平均随抗病毒疗程延长呈逐渐升高趋势。其中，代偿期组ALB水平上升明显，于12周开始即与基线比较差异有统计学意义（P<0.01），失代偿期组在12周时仅轻度升高，与基线比较差异无统计学意义（P>0.05），直至24周开始与基线比较差异有统计学意（P<0.01）。同时，代偿期组CHE水平于24周开始即与基线比较差异有统计学意义（P<0.01），失代偿期组于48周开始才与基线比较差异有统计学意义（P<0.01)，见表 2。

表2 两组患者治疗期间ALB(g/L)与CHE（IU/L）变化情况（x±s）Tab2 Changeof ALB(g/L)and CHE(IU/L)during the treatmentperiod in the two groups（x±s）

2.4 ETV抗病毒治疗对Child-Pugh评分的影响 96周时，代偿期组所有患者均表现为Child-Pugh评分改善和稳定；失代偿期组有49例表现为Child-Pugh评分改善和稳定，2例（3.9%）恶化，见表3。

表3 两组治疗期间Child-Pugh评分变化情况[n（%）]Tab3 The change of Child-Pugh score during the treatment period in the two group s[n（%）]

2.5 ETV抗病毒治疗对食管静脉曲张的影响 治疗96周时复查胃镜提示，11例（20.4%）代偿期和4例（7.8%）失代偿期患者曲张静脉有不同程度减轻。其中代偿期组中有3例重度减轻为中度曲张，1例重度减轻为轻度曲张；3例中度减轻为轻度曲张，2例中度减轻为无曲张；2例轻度减轻为无曲张。失代偿期组中有2例重度减轻为中度，2例中度减轻为轻度，见图2。

2.6 ETV抗病毒治疗对肝硬度的影响 于基线时，代偿期组肝硬度值明显低于失代偿期组，差异有统计学意义[18.6（7.8-31.9）vs29.0（10.5-55.7），z=-3.63，P<0.01]；96周时，代偿组肝硬度值较基线时明显减低，差异有统计学意义[14.2（6.5－31.8）vs 18.6（7.8－31.9），z=-4.83，P<0.01]，失代偿期组较基线时减低，但差异无统计学意义[29.3（9.3－50.1）vs 29.0（10.5-55.7），z=-1.87，P>0.05]，见图 3。

图2 两组治疗前后食管静脉曲张程度的变化Fig 2 Changeof the degree of esophagealvarices in the two groups after treatm entwith ETV

图3 两组治疗前后肝硬度变化情况Fig 3 Changeof liver stiffnessvalue in the two groupsafter treatmentwith ETV

2.7 ETV治疗期间LC并发症发生情况 两组治疗期间代偿期组有2例（3.7%）发现HCC，失代偿期组有 6例（11.8%）发现 HCC，3例（5.9%）发生死亡事件，2例（3.9%）出现上消化道出血，8例（15.7%）在治疗期间再次出现腹水，腹水的发生均在治疗48周之内。两组间HCC、上消化道出血、死亡发生率均无统计学差异（分别 χ2=1.412，χ2=0.570，χ2=1.494，均P>0.05）。腹水发生率有统计学差异（χ2=7.076，P<0.01）。

3 讨论

HBV持续感染是乙肝肝硬变进展和肝细胞癌发生的重要危险因子，因此对乙肝肝硬变患者进行抗病毒治疗以延缓和减少肝功能失代偿、降低肝癌发生，延长生存期，减少肝移植的需求是非常重要的。ETV具有很强的抗HBV作用，研究显示失代偿期LC患者在ETV治疗1年时，有92.5%患者HBV DNA<400 copies/mL和92.1%患者ALT复常，同时可延长失代偿LC患者的生存期[4]。目前尚无ETV治疗代偿期和失代偿期LC疗效比较的研究。

在我们回顾性分析中发现代偿期组于抗病毒早期HBV DNA阴转率（12周）和ALT复常率（12周和24周）明显高于失代偿期组，随疗程延长，两者均增加，分别于24周和48周后两组间比较无明显差异。提示代偿期LC患者HBVDNA抑制和肝脏炎症的控制发生的更早，而失代偿期LC患者虽最终可获得HBV DNA阴转和ALT复常，但需要更长时间。HBV DNA抑制后，会随之出现肝脏炎症的减轻和消失，HBV DNA阴转出现的越早，炎症改善越早，从而减轻HBV介导的持续炎症损伤，减轻或阻止肝纤维化的进展，因此应在LC的早期尽早抗病毒治疗。

人体ALB和CHE几乎全部由肝脏合成，代偿期和失代偿期LC患者均可出现ALB和CHE的降低，严重者可导致腹水等并发症的发生。韩涛等[9]研究发现LC患者抗病毒治疗ALB水平逐渐升高。本研究发现代偿期和失代偿期患者的ALB和CHE水平随治疗延长均呈上升趋势，但代偿期患者上升较失代偿期患者更快、更早，反应了在代偿期LC阶段尽早抗病毒治疗可以更快改善肝脏的合成、储备功能。同时我们发现代偿期LC患者在治疗期间无腹水、上消化道出血、肝性脑病等肝脏失代偿表现及死亡发生，而失代偿期组有8例在治疗48周内出现腹水或自发性腹膜炎反复，进一步证实失代偿期LC患者虽可通过长期抗病毒治疗获得肝脏功能的改善，但需要更长时间，因而在治疗早期不可避免出现腹水的反复发生或疾病的进展。结果表明应尽早在LC代偿期即开始抗病毒治疗，使肝脏合成能力快速改善，从而延缓或阻止LC的进展，减少LC并发症的发生。

Child-Pugh评分对LC患者肝功能评价及预后判断有重要价值。Liaw等[10]研究表明失代偿期肝硬变患者接受ETV抗病毒治疗1年其Child-Pugh评分得到一定改善。本研究中所有代偿期LC组Child-Pugh评分均表现为改善和稳定，失代偿期LC组有96.1%患者表现为改善和稳定，提示长期ETV治疗可稳定或改善肝功能，减少肝功能的失代偿。

肝硬变门脉高压的表现之一就是食道胃底静脉曲张，而曲张静脉破裂出血又是肝硬变最凶险的并发症。既往研究表明肝硬变患者抗病毒治疗可减轻其门静脉压力[11]。本研究发现，经长期ETV治疗共有20.4%代偿期和7.8%失代偿LC患者出现曲张静脉不同程度的减轻。多项临床资料表明抗病毒治疗可减轻或逆转患者的肝纤维化或肝硬变程度[12-13]，通过纤维化的减轻可降低门脉高压，而食道胃底静脉曲张的减轻是门脉高压改善最直接和有力的证据。因此本研究显示无论代偿期或失代偿期LC患者，在长期ETV治疗下均有可能获得肝纤维化的改善及门脉高压的减轻，并进而降低并发症的发生。

瞬时弹性成像（FibroScan）是一种无创、无痛、快速和可重复性操作，通过检测肝硬度值来评估肝纤维化程度，其检测的肝硬度值与肝纤维化的严重程度存在明显的相关关系。研究表明抗病毒治疗患者的肝硬度值较治疗前明显下降，而未抗病毒治疗患者的肝硬度值呈增高趋势，说明有效抗病毒治疗可以降低肝硬度[14-15]。本研究发现，经ETV长期抗病毒治疗后代偿期组肝硬度值较治疗前明显下降（P＜0.01），失代偿期组较前下降（P＞0.05），说明在代偿期阶段抗病毒治疗对肝纤维化的改善更明显。

总之，无论代偿期还是失代偿期LC患者通过长期ETV抗病毒治疗，均能持久抑制HBV复制，改善肝脏炎症、合成和储备功能，降低门脉高压，减小肝硬度值，减少LC并发症的发生，改善临床预后。但代偿期LC患者的病毒学应答、肝脏炎症控制和合成功能恢复均较失代偿期发生的更早更快，肝硬度的减低更明显，故强调在代偿期肝硬变阶段尽早抗病毒治疗，可更好地改善患者的预后。

由于本文是回顾性研究，而且观察例数相对较少，有待通过前瞻性研究并扩大样本对相关结论进行验证。

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