双倍负荷剂量替罗非班在急性ST段抬高型心肌梗死PCI手术中的应用研究

唐 亮，屈 晨，张 曼

0 引言

经皮冠状动脉介入(PCI)在临床上已成为急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的常规再灌注的治疗方法。需要指出的是，在给患者行PCI手术的过程中，会损伤患者体内的血管内皮，患者内皮下的胶原一旦暴露，则会使体内的血小板进一步黏附与聚集［1］，进而增加患者在围手术期内发生血栓的危险。替罗非班为血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，依靠其强大的抗血小板作用，可以改善患者TIMI血流，帮助心肌细胞功能的恢复，在影响微循环再灌注的机制中具有重要作用。目前在临床上已经广泛应用。本研究旨在观察双倍负荷剂量替罗非班在急性ST段抬高型心肌梗死急诊行PCI治疗中的安全性，以及能否进一步提高疗效，以期为临床用药提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2011年2月至2012年12月163例行PCI的非ST段抬高型心肌梗死患者，采用随机数字表法将患者分为受试组(83例)和对照组(80例)。受试组中男58例，女25例;平均年龄(52±15)岁。对照组中男53例，女27例;平均年龄(54±14)岁。

1.2 方法

1.2.1 入选标准 ①年龄≥18岁且≤75岁;②持续性胸痛＞30 min，含服硝酸甘油不缓解;③心肌酶谱:CK-MB超过正常值上限2倍或以上;④肌钙蛋白T和/或I阳性;⑤患者的心电图有2个或者2个以上的相邻导联之ST段抬高，同时患者肢体导联≥0.1 mV，其胸前导联≥0.2 mV;⑥新发生的或者疑似新发生的左束支传导出现阻滞;⑦开始手术距离发病时间在12 h内;⑧患者适合行PCI，且愿意接受行PCI治疗，签字愿意接受本临床试验研究。

1.2.2 排除标准 ①造影示冠脉狭窄＜70%;②入院前2周使用任何GPⅡb/Ⅲa拮抗剂;③血清肌酐≥2.5 mg/dL;④高度怀疑主动脉夹层或动脉瘤，陈旧性心肌梗死病史者;⑤严重未控制的高血压(收缩压＞180 mmHg或舒张压＞110 mmHg);⑥近段时间实施过重大手术、具有外伤、患有出血性疾病或脑血管意外出血以及患者体内血小板逐渐减少;⑦对抗血小板药物过敏的患者。

1.3 研究用药 本研究患者在行PCI术之前均使用300 mg阿司匹林和600 mg氯吡格雷的负荷剂量，按照患者临床的实际情况，适当采用血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂与硝酸酯类等药物。受试组(双倍剂量替罗非班组)患者在PCI术之前的0.5 h内使用剂量为20 μg/kg的盐酸替罗非班，在3 min以内给予推注完毕，接着以0.15 μg/(kg·min)的滴速维持滴注，并滴至 PCI术后的12～24 h。对照组在术前的0.5 h内同样使用盐酸替罗非班，但剂量为10 μg/kg，在3 min内推注完毕，接着以0.15 μg/(kg·min)的滴速维持滴注，并滴至PCI术后12～24 h。两组在用药过程中，一旦出现比较严重的出血并发症，则均立即停止使用替罗非班药物。术后两组患者均口服300 mg/d的阿司匹林，口服1个月之后，改用长期服用剂量为100 mg/d的阿司匹林;与此同时，口服使用剂量为75 mg/d的氯吡格雷，至少口服1年以上，低分子肝素4 100 U皮下注射，1次/12 h，连续应用5～7 d。

1.4 观察指标 ①患者冠状动脉的血流分级:在患者行PCI手术前后，运用TIMI方法对患者的冠状动脉进行血流分级。②患者术后心电图ST段回落指数的观察:此指标参照 Zeymer等［2］的ST段回落指数的观察方法。③心脏射血分数(EF):采用心超Simpson法测定。④30 d内主要心血管事件(MACE):再次心肌梗死和心绞痛。⑤根据PRISM-PLUS的试验以及TIMI的试验来定义患者大出血与小出血情况。血小板计数≤100 ×109/L则定义为血小板减少［3］。

1.5 统计学处理 采用SPSS 18.0统计学软件进行处理。计量资料比较使用t检验，计数资料比较使用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的基本特征 经过统计分析得出两组患者的基本特征相似，在年龄与危险因素的构成比例、患者梗死相关动脉的分布等方面比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组病例的基础临床特征比较(例)

2.2 两组患者PCI术前、术后TIMI血流情况的比较见表2。从表2可知，两组患者在PCI术前TIMI的血流比较差异无统计学意义(P＞0.05);而在PCI术后达到TIMI 3级的比例，两组患者比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。

表2 两组患者PCI术前、术后TIMI血流情况的比较(例)

2.3 心电图ST段回落指数 受试组患者PCI术后2 h的心电图ST段回落指数为77.4%，对照组PCI术后2 h的心电图ST段回落指数为53.7%，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.4 心脏EF 受试组患者术后30 d心脏EF为58.1%，而对照组EF为35.3%，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.5 两组梗死相关血管PCI即刻成功率均为100%，在住院以及随访期间未出现死亡病例。在住院与随访期间，对照组出现再发胸痛9例(其中心绞痛7例、心肌梗死2例);受试组出现再发胸痛2例(其中心绞痛2例、心肌梗死0例);两组复合心血管事件的发生率比较差异有统计学意义(P ＜0.05)。

2.6 出血与血小板减少的不良反应 受试组有9例患者出现小出血，5例患者出现血小板减少;对照组有6例患者出现小出血，4例患者出现血小板减少;受试组与对照组患者行PCI手术都无大出血的发生。但是，受试组与对照组患者的血小板减少与总不良反应的发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

急性ST段抬高型心肌梗死是临床上常见的心血管急症，一般认为，其发病机制为患者冠状动脉粥样硬化斑块发生破裂、体内血小板出现黏附聚集并形成血栓，此病的患病率与病死率在临床上都很高。临床实践表明，急诊PCI是其最有效的治疗手段。然而，在PCI术中，血管内皮的损伤、血小板的聚集和活化、血小板释放的多种血管活性物质和趋化因子的颗粒等多种因素，均可使患者产生心肌微循环障碍［4］，出现心肌再灌注不良、没有复流或者慢血流的现象［5］，从而使患者的冠状动脉发生血流或者组织水平灌注难以有效恢复的现象。笔者认为，运用强化抗凝与抗血小板的方式，有益于进一步减少患者血栓栓塞以及无复流的症状［6-7］。

替罗非班是一种非肽类血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa拮抗剂，有研究表明，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可以进一步降低患者PCI术中与PCI术后的急性血栓性不良事件的发生率，有效改善急性ST段抬高型心肌梗死患者近期以及远期的临床预后［8-12］。出血风险是GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂临床应用的安全性评估的一个指标。本试验中，受试组与对照组患者在住院以及随访期间所出现的出血事件，主要体现在以下几个方面:患者穿刺切口处出现渗血、皮下出现瘀斑、消化道出血、鼻内出血等。这些症状均属于小出血症状与血小板的减少。颅脑出血与输血等一些大的出血事件没有出现。

本研究结果显示，在急性ST段抬高型心肌梗死急诊行介入治疗时，使用替罗非班的双倍剂量组(受试组)与常规剂量组(对照组)相比较，两组PCI术后即刻达到TIMI 3级的比例、心电图ST段回落指数、心脏EF以及住院和随访期间复合心血管事件发生率的差异均有统计学意义。由此可见，双倍剂量的替罗非班能够有效改善患者冠状动脉的血流情况与患者心肌组织水平的灌注，进而进一步改善患者的心功能，但是常规剂量替罗非班的运用难以达到此临床效果。但是，受试组与对照组患者的血小板减少与总不良反应的发生率比较差异无统计学意义，说明双倍剂量的替罗非班并不会增加患者PCI术后的出血风险。所以，双倍剂量的替罗非班运用于STEMI患者PCI手术中比较安全、有效。本试验存在样本量小、随访时间短、研究中心单一等方面的局限性，因此，需要今后大样本量、多个中心系统地研究，以验证本研究的有关结论。

综上所述，在临床上对STEMI患者如果能够早期使用双倍剂量的替罗非班药物，则能够更好地进一步改善患者PCI术后的TIMI血流，降低患者心血管事件的发生率，改善患者的临床预后，不会明显增加出血事件的发生率。

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