我院门诊依替米星使用分析

刘 伟，袁 媛

0 引言

我国是抗菌药物不合理使用较为严重的国家之一，由此产生的药源性疾病、耐药性、药物不良反应等问题均较严重。加强抗菌药物合理应用的管理已从医院专业角度上升到全世界关注的卫生问题，正确合理应用抗菌药物也成为业内的热点问题［1-3］。

依替米星(Etmicin sulfate)属半合成的一种新的水溶性广谱抗生素，是庆大霉素C1a的衍生物，主要的不良反应为耳毒性、肾毒性、变态反应、肝损害以及恶心呕吐等胃肠道反应。其不良反应发生率均低于阿米卡星，肝损害不良反应显著低于妥布霉素和头孢呋辛，耳毒性不良反应略低于奈替米星，其他不良反应发生率与奈替米星大致相当［2-4］。随着依替米星在临床上的广泛使用，促进依替米星的合理使用，避免依替米星的不合理使用十分重要［4］。动态监测中发现，门诊依替米星注射液不正规使用情况突显，为客观事实地评价，我科药师统计2012年7月1日至2013年7月1日门诊依替米星处方，进行专项点评，结果分析如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 统计我院2012年7月1日至2013年7月1日门诊医师开具依替米星处方共1 459张。

1.2 分析方法 应用我院HIS药房管理系统详细记录门诊全部依替米星处方中的患者年龄、临床诊断和用药明细。依据《医院处方点评管理规范(试行)》、《医疗机构抗菌药物临床应用指南》等法规文件及相关感染性疾病治疗指南、文献、MCDEX药物临床信息参考，对依替米星处方科室不合理用药情况、不合理类型等进行评析。

2 结果

2.1 依替米星处方不合理比例见表1。

2.2 依替米星不合理使用类型 依替米星不合理使用类型，如遴选的药品不适宜、老年患者用药剂量不合理、联合使用不合理、用药依据不足、无指征用药的频次和构成比，见表2。789张不合理用药处方中，表2中1种问题的处方635张，占80.48%，2、3种问题并存的处方154张。

表1 科室依替米星处方不合理情况

表2 依替米星不合理类型

2.3 依替米星不合理分布 不合理使用呈现疾病所在系统和部位，见表3。

表3 依替米星不合理使用分布的系统

2.4 依替米星处方用法用量及联合用药情况

2.4.1 依替米星处方用法情况 全部处方用法相同，均为qd使用;予以0.3 g使用904张，0.2 g使用521张，0.1 g使用21张，0.05 g使用13张，所占比例分别为 61.96%、35.71%、1.44%、0.89%。

2.4.2 依替米星处方联合用药情况 依替米星联合其他抗菌药使用情况显示，单用802张，二联使用592张，三联使用65张，所占比例分别为54.97% 、40.58% 、4.45% 。

3 讨论

3.1 依替米星门诊应用情况 依替米星注射液处方前3位的科室分别为外科、内科、耳鼻喉科，外科不合理使用率占41.06%，较为突出，主要集中在泌尿生殖系统和皮肤软组织感染，如诊断为尿路感染、血尿、泌尿系结石、蜂窝织炎、淋巴结炎等，不合理使用频次占50.32%。另值得注意的是，口腔科及耳鼻喉科问题处方较明显，9张处方诊断牙周脓肿均首选依替米星注射治疗;耳鼻喉科该药处方84张，不合理使用81张，占96.43%，多数诊断急性扁桃体炎、咽喉炎的上呼吸系统感染首选该药治疗。药师分析与医生药物选择习惯、凭经验用药有关，另也不除外医生片面追求经济效益开具处方。

3.2 不合理用药处方类型 依替米星为半合成的水溶性氨基糖苷类抗菌药物，具广谱抗菌活性，临床主要用于泌尿生殖系统感染、下呼吸道感染、皮肤软组织感染等，由于该药无需皮试，使用方便，具有抗菌药物后效应，得到了临床医生普遍认同。含依替米星处方分析发现，临床实际用药存在选药不宜、剂量大、联合使用不明确等问题，上述问题同时存在的处方也以这三种居多，这些在泌尿生殖系统表现频次最多。与其他文献报道结果一致［3-5，11-13］。

3.2.1 遴选药品不适宜 主要集中在耳鼻喉及外科处方，临床诊断急性咽-扁桃体炎、急性中耳炎、鼻窦炎等细菌性上呼吸道感染及外科门诊常见蜂窝织炎、淋巴结炎、丹毒等皮肤化脓性炎症中，常经验选用依替米星治疗。急性细菌性上呼吸道感染的病原菌主要是A组β-溶血性链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌及流感嗜血杆菌等，另外丹毒、淋巴结炎等急性皮肤感染的致病菌也较单一，主要为链球菌属，其次金黄色葡萄球菌，青霉素类及一、二代头孢或大环内酯类对上述致病菌抗菌活性强［3］。《MCDEX药物临床信息参考》显示，氨基糖苷类对需氧革兰阴性杆菌作用强，对链球菌属无效，阳性球菌中仅对葡萄球菌有抗菌活性，相比作用也较弱于β-内酰胺类，故以上病例应选用对链球菌和葡萄球菌活性强的窄谱抗菌药物针对性用药，不主张广谱覆盖。处方诊断慢性前列腺炎、急性胆石症、胆囊炎的患者，宜选用组织浓度高的脂溶性抗菌药物，依替米星为水溶性药物，主要通过尿路排泄，胆道排泄极少，另外，由于氨基糖苷类在非急性前列腺炎症状态下很难在前列腺分泌物中达到有效的治疗浓度，故均不宜作为首选药物治疗［4］。

例1，患者，女，61岁。诊断:急性中耳炎。处方:0.9%氯化钠250 mL+依替米星0.2 g，qd，ivgtt，5 d。点评:急性中耳炎常见病原菌为肺炎链球菌、溶血性链球菌、金葡菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌，经验治疗首选青霉素类、磺胺类及一二代头孢或大环内酯类。依替米星等氨基糖苷类药物不能覆盖链球菌属所致感染性疾病，本处方遴选药物不适宜。

例2，患者，男，56岁。诊断:慢性细菌性前列腺炎。处方:0.9%氯化钠250 mL+依替米星0.3 g，qd，ivgtt，3 d。点评:慢性细菌性前列腺炎的常见病原菌多为大肠埃希菌和其他肠杆菌，亦可为肠球菌、金葡菌等革兰阳性球菌。依替米星对上述致病菌能有效覆盖，但考虑前列腺组织结构的特殊性，一般抗菌药物无法进入前列腺分泌物，达到有效浓度。根据《抗菌药物指导原则》应选择覆盖可能的病原菌、前列腺腺管内浓度高的抗菌药物治疗，这些药物一般具有高解离系数pKa和高脂溶性等特点，如喹诺酮类、大环内酯类、四环素类和磺胺类;此外，由于急性期前列腺通透性增加，氨基糖苷类、头孢菌素类也能渗入炎性组织，达到治疗浓度，但本例患者为慢性前列腺炎，氨基糖苷类和头孢菌素类在非急性前列腺炎症状态下很难在前列腺分泌物中达到有效的药物治疗浓度，本处方遴选药物不适宜。

3.2.2 老年患者用药剂量不合理 依替米星常规用量为0.1～0.15 g，qd或q12 h，老年患者应适当调整给药剂量。我院60岁以上老年感染患者使用依替米星占40%之多，均按成人最大剂量“0.3 g，qd”给药，其中80岁以上用药124例，也未予减量处理，处方用量明显过大;调查发现问题集中于外科，且处方诊断多为膀胱炎等尿路感染，这种一般感染的用药频率、剂量高于严重感染的常规治疗。尽管有报道认为依替米星的耳肾毒性、神经肌肉阻滞等不良反应发生率相对较低，但由于老年人基础疾病较多，脏器功能生理性减退，多处于临界水平，药物易在体内蓄积，因此仍具有氨基糖苷类所具有的一些不良反应特性，提示患者年龄、给药剂量与不良反应事件发生呈正比关系，老年人发生率最高［6-8］。药师随访使用率高的外科门诊，临床均未予高龄患者做相应肾功能监测，尚无法保证其用药安全性。依替米星作为氨基糖苷类药物，肾毒性较大，而对于老年患者，肾脏的药物清除功能减弱，更容易引起药物蓄积中毒，因此，应根据患者年龄及肌酐水平计算患者实际肌酐清除率，并相应调整剂量，防范肾脏损害发生。

例3，患者，男，83岁。诊断:膀胱炎。处方:0.9%氯化钠250 mL+依替米星 0.3 g，qd，ivgtt，3 d。点评:查阅依替米星说明书和新编药物学(第17版)中都明确指出对于大于65岁的老年人，剂量应予以调整，一般为成人正常剂量的1/2或2/3，且应根据肾功能调整剂量，而依替米星的常规用量为0.1～0.15 g，qd或q12 h。对于高龄老人，在用药时应特别注意剂量与不良反应呈正比关系，不良反应的发生大多属于药动学方面的原因，因此，给老年人用药时，需了解老年人的药动学特点(吸收、分布、代谢、排泄)，合理给药剂量，避免发生不良反应。本处方为老年患者用药剂量过大。

3.2.3 治疗性联合用药不当 据《抗菌药物临床应用指导原则》，抗菌药物的联合应用要有明确指征，单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药。统计显示，657张处方联合1种或2种抗菌药使用，结合诊断查看处方资料，联合用药多见于外科下尿路感染、口腔科牙周脓肿及呼吸科肺部感染。除外牙周病及慢性反复下呼吸道感染急性发作等确需联用方案外，余下情况联合给药缺乏循证依据，没有更多的治疗优势，增加药品ADR和患者经济负担。如诊断为“尿路感染”的多数外科处方，医嘱均为依替米星注射液0.3 g联合奥硝唑注射液1 g，1次/d，静点3 d;或在输注上述两药基础上医嘱再予口服头孢地尼分散片100 mg，3次/d，连用3 d。据《热病》指南，急性尿路感染(复杂、非复杂性)病原菌通常为大肠杆菌及其他肠杆菌属、肠球菌、腐生葡萄球菌等［9］，治疗用药无需覆盖厌氧菌;且临床研究表明，头孢地尼对肠杆菌属作用较弱，临床应用不适于泌尿生殖系感染的治疗［9-10］。我院外科门诊过度用药程度较重，对抗菌药物的适应证、不良反应掌握不全面。

例4，患者，女，62岁。诊断:肺部感染、冠心病。处方:0.9%氯化钠250 mL+依替米星0.2 g，qd，ivgtt，3 d，呋塞米 20 mg 入壶。点评:两药均有潜在的耳、肾毒性，合用可增加药物对靶器官的毒性作用;另外，速尿注射液与氨基糖苷类抗生素的配伍稳定性尚不确定，在注射剂配伍应用检索表中示硫酸依替米星不宜与呋塞米配伍使用，可出现药液浑浊或产生白色沉淀物的可能。

3.2.4 用药依据不足 处方中有61例“腹痛待查”、39例“头手足外伤”、内科处方“发热待查”及临床诊断为“肠梗阻”、“糖尿病足溃疡”等疾病使用依替米星治疗，其用药缺乏临床依据。药师分析有两方面原因，一为处方书写诊断不全，医师未周全考虑用药与诊断的相关性，如肠梗阻合并腹腔感染，糖尿病足溃疡并发软组织感染、头手足创伤性皮肤感染等;二为患者诊断不明确，临床多用“待查”制定感染用药方案，体现医师对患者疾病分析能力欠缺，不重依据仅限个人经验，导致用药盲目。

例5，患者，女，32岁。诊断:腹痛待查。处方:0.9%氯化钠250 mL+依替米星0.2 g，qd，ivgtt，1 d。点评:腹痛原因有多种因素，可以对症治疗，切实查明原因才需开具抗感染药物，用“待查”仅凭经验制定感染的用药方案，缺乏临床依据。

3.2.5 无指征使用抗菌药物 从表2可看出，此次调查处方该项问题出现频次较少，低于其他不合理处方问题类型。分析处方无指征用药划为两种情况，一是明确无相关感染证据，如诊断为GERD、上消化道出血、良性肿瘤、腰痛等与感染无关的处方诊断;另一情况是，患者或许存在感染，但未在处方中记录，如诊断上感、支气管哮喘、痔疮等，均为不符合抗菌药物使用原则的要求。这些无法举证的使用抗菌药物不仅增加患者经济负担，且增加药源性疾病及导致细菌耐药性产生。

例6，患者，男，29岁。诊断:反流性食管炎。处方:0.9%氯化钠250 mL+泮托拉唑钠针40 mg，qd，ivgtt，1 d;0.9% 氯化钠 250 mL+ 依替米星0.2 g，qd，ivgtt，1 d。点评:根据2007 年《胃食管反流病治疗共识意见》对于伴有食管炎的胃食管反流病患者，药物治疗以PPI等抑酸治疗为主，依据情况辅以促胃肠动力药。本处方依替米星无治疗食管炎的循证依据，且该处方亦未体现患者存在感染征象，点评为无指征使用抗菌药物。

依据WHO统一的抗菌药物DDD值，依替米星注射剂推荐限定日剂量为0.3 g，结合实际用药情况计算其药物利用指数(DUI)，评价本院用药是否合理。此次依替米星门诊用药统计显示，其结果是DUI﹤1.0，可判断该药临床应用基本合理，但同时也发现处方中在一般感染和严重感染的诊断上，不是很严格，虽然DUI﹤1.0，但用药的合理性还有待研究。卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》明确:氨基糖苷类抗菌药物不宜用于门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染及单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗;且另有京人社医保发文件规定，2011年7月1日起医保药品信息库变更依替米星限列为二线用药，需有药敏结果证实选用。而本次调查发现，绝大多数病例不符合要求，临床实际用药存在问题多，与医师抗菌药物知识掌握不全面、对合理用药的重视程度不够及医院药事管理组执行不力等有关［3-4，8-12］。

合理应用抗菌药物是一项需要长期坚持的工作，最大限度的发挥医院药事管理与药物治疗学委员会的职能，组织专项培训，加大抗菌药物管理力度，可有望做好临床不合理用药的事前防范。

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