中国大陆地区高尿酸血症与脑梗死关系的Meta分析

李会颖 李 潇 刘宝鑫 李 月

1 南京医科大学第一临床医学院，江苏省南京市 210029 2 上海市第十人民医院

尿酸是人体内嘌呤代谢的主要产物，主要由细胞代谢分解的核酸、食物中的嘌呤和其他嘌呤类化合物分解而来［1］。随着高嘌呤、高蛋白饮食的增加，我国高尿酸血症（HUA）患者逐年增多。近年研究发现HUA流行病学特征存在种族及性别差异［2］，且与高血压、冠心病、周围血管病变和脑梗死发病及预后均存在一定关系［3］，但血清尿酸升高是否是脑梗死独立危险因素或是否会增加脑梗死的发病率，国际上尚无明确阐述［4］。本研究采用 Meta分析方法综合评价中国大陆地区HUA与脑梗死的相关性，以期获得HUA与脑梗死发病关系的证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索中文数据库包括：中国生物医学文献数据库网络版、中国知网数据库、中文科技期刊数据库（维普）和万方数据库；检索外文数据库包括：Pubmed、Medline和Cochrane图书馆。中文检索关键词包括：高尿酸血症、脑梗死、病例对照研究，并根据各数据库的具体情况分别选择主题词、关键词、自由词、任意字段等多种检索方式，确保检索系统全面。英文检索以 Hyperuricemia、cerebral infarction、Chinese mainland、case－control study为主题词和检索词。

1.2 文章纳入标准 （1）所有患者均符合全国第四届脑血管病会议制定的诊断标准，经颅脑CT或MRI扫描确诊为脑梗死；（2）研究为 HUA与脑梗死有关的病例对照研究；（3）全部试验对象均清晨空腹采静脉血送检，血尿酸水平男性＞420mmol／L，女性＞350或360mmol／L，可确诊为高尿酸血症；（4）提供可供分析的数据，如病例组和对照组HUA的检出人数；（5）经质量评价标准评价后符合较高质量标准；（6）所有研究对象均为中国大陆地区病例；（7）排除以下情况：同时合并急慢性肾功能不全、心功能不全、出血性脑血管意外及脑静脉血栓、蛛网膜下腔出血、结缔组织病、心房颤动、恶性肿瘤、急慢性肾炎患者。

1.3 文章排除标准 （1）文献统计方法错误，原始数据不完整或者前后矛盾；（2）重复发表或者数据类似的文献；（3）病例报告、综述、单纯描述性研究；（4）随机对照研究、横断面研究等。

1.4 文献质量评价 采用Newcastle－Ottawa量表作为文献质量评价标准：（1）选择病例组的方式是否合适，即从病例代表性、病例诊断正确性、有无选择性偏倚、样本量是否足够（把握度＞80%）等方面进行评价；（2）对照组的选择是否合适，即从对照组代表性、有无选择性偏倚、应答率高（＞80%）、随机化选择或配对是否合理、样本量是否足够等方面进行评价；（3）测量暴露因素的偏倚，从暴露有无明确的定义、暴露测量的方法是否客观和准确、病例组和对照组测量暴露的方法是否一致；（4）是否考虑到其他混杂性因素，并进行了校正。符合上述评价标准14条中10条以上的文献认为是高质量文献，剔除极低质量的文献（符合评价标准＜4条者）。

1.5 资料提取与统计学处理 两名评价者独立检索与筛选文献，根据设计的表格提取数据（一般信息、研究相关信息及效应值），并核对数据。若过程中两名评价者数据相悖，则讨论解决。详见图1。采用Stata／SE软件进行分析。以OR值为效应指标，计算合并OR值及95%CI。对研究文献所得OR值行异质性检验，根据I2值进行异质性大小的评估，I2值＞50%表示存在较大的异质性，用随机效应模型进行合并；反之用固定效应模型分析。对入选文献进行发表偏倚评估（包括制作漏斗图和对称性检验）。漏斗图对称则说明发表偏倚较小。如果漏斗图不对称，则采用剪补法校正。

图1 文献选择流程

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况 经过筛选，最后纳入文献11篇，包括病例数1 302例 ，对照数1 151例。详见表1。

2.2 异质性分析和合并OR值 选用OR为效应指标，行异质性检验，Q＝7.16，P＝0.71，而I2＝0.0%，表明各研究间无明显异质性，故采用固定效应模型。绘制森林图（见图2）。得出合并OR的点估计和95%的可信区间为：4.74（3.80，5.90）。

表1 纳入的病例对照研究的基本情况

2.3 发表偏倚检验 以Egger法行发表性偏倚检验，见图3。结果示P＝0.093，同时漏斗图无明显的不对称，均表明无明显发表性偏倚。

3 讨论

Meta分析是对具有相同研究目的多个独立研究结果进行系统分析、定量综合的一种研究方法，从而得出较为明确的结论。根据本次Meta分析结果发现：高尿酸血症可增加脑梗死的发病几率，是脑梗死发病的危险因素。

图2 病例对照研究在固定效应模型下合并的效应值

图3 发表偏倚漏斗图

3.1 本研究的临床意义 尿酸为人体代谢正常产物，国人正常血清尿酸浓度为178～428μmol／L（尿酸酶法），男女性别间有差异，以男性较高［16］。因为尿酸生成增多或排泄减少及嘌呤代谢异常等使得血清尿酸增高，称为高尿酸血症。脑血管病是世界上发病率和死亡率最高的三大疾病之一。近些年来一些研究证实，高尿酸血症除明确与痛风发病有关外，也是脑血管病的危险因素［17］。本研究表明高尿酸血症可增加脑梗死的发病几率，是脑梗死发病的危险因素。HUA在早期没有任何症状，仅在疾病加重或痛风发作时才被重视，而往往忽略其与脑血管疾病的关系。脑梗死是神经内科的常见病，严重危害人类健康，目前缺乏有效的治疗方法，预防尤为重要。此外，目前有学者认为，HUA也是急性脑卒中预后不良的预测因子［18］，发病时血清尿酸水平异常的脑梗死患者其神经功能缺损恢复程度差，且卒中复发率或其他心血管事件发生率也高。因而高尿酸血症应当引起临床医生的足够重视，在临床工作中应采取积极、有效的措施监测和控制高尿酸血症。

目前降低血清尿酸的药物分两类：黄嘌呤氧化酶抑制剂和促进尿酸排泄药。近年来已有一些研究证实黄嘌呤氧化酶抑制剂降低了心血管事件的发生率，特别在慢性心力衰竭患者中效果更为显著，可有效提高慢性心力衰竭患者的生存率［19～22］。促进尿酸排泄的药物包括，阿托伐他汀（降脂药）、氯沙坦（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）等。GREACE研究发现，阿托伐他汀相对于普通治疗能更有效降低血清尿酸，且每降低1mg／dl，心血管事件危险性降低23%［23］。研究发现，氯沙坦有轻度促尿酸排泄作用，并通过降低血清尿酸使13%～29%的不良心血管事件获益［24］。对于常规控制不能降低血清尿酸的患者，应当积极给予必要的药物治疗从而减少血清尿酸的生成和降低血清尿酸。

3.2 本研究的优势及缺陷 非随机对照研究的系统评价越来越受到卫生系统人员的重视，得到更广泛的应用，但其比RCT更易受到偏倚的影响，为了避免这样的问题，本研究制定并执行全面的纳入和排除标准，并符合Newcastle－Ottawa量表较高质量标准，且纳入研究中所有患者符合明确的诊断标准，UA的测定均于清晨空腹采静脉血送检，并经颅脑CT或MRI扫描确诊。数据提取完毕，进行异质性检验，结果显示各独立研究结果无异质性，采用Meta分析的固定效应模型。在系统评价的各种偏倚中，发表偏倚的控制较为困难且影响程度较大，本研究采用严格的检索策略，对不同的数据库进行重复检索，并由双人对照审查核对，最大限度地减少因文献检索所造成的发表偏倚。通过以上措施，减少研究受偏倚的影响，从而保证结论的可靠性。

不可避免，本研究也有所缺陷。此次研究中国大陆地区高尿酸血症与脑梗死关系，检索国内外众多数据库，但只在国内数据库中检索到所需文献，外文数据库无符合需求的文献，这样可能会产生出版偏倚和语言偏倚，且由于研究限于中国大陆地区，使得Meta分析结果的外推性受限。虽然存在上述问题，但综合考虑，本研究结论较为可信。

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