急性肠系膜上静脉血栓的动静脉联合导管溶栓治疗

杨硕菲，吴性江，黎介寿

0 引 言

急性肠系膜上静脉血栓(acute superior mesenteric venous thrombosis，ASMVT)是一种罕见的肠系膜缺血性疾病，因其起病隐袭，缺乏特异性表现，难以早期诊治，病死率极高。该病总体发生率占急腹症患者的6% ～9%、全部住院患者的0.002% ～0.060%、急诊外科患者的 0.01%、开腹手术患者的 0.1%［1－2］。随着血管增强CT的广泛应用，ASMVT诊断率明显提高，增强CT诊断的敏感性已超过90%。目前ASMVT整体死亡率仍高达13% ～50%，手术治疗死亡率为29% ～38%，非手术性治疗死亡率为13% ～19%，其治疗仍是胃肠外科的一项挑战［3］。该病主要治疗原则为早期促进肠系膜血管再通，尽可能多的保留肠袢，防止短肠综合征的发生。单纯全身性抗凝治疗的患者25%并发肝外门静脉高压、18%仍发生透壁性肠坏死，同时出血风险大大增加，治疗价值有限［4－5］。导管溶栓加局部抗凝治疗作为肠系膜血管早期再通的重要微创治疗手段已经在ASMVT中取得良好的治疗效果。主要有经皮、经肝或经颈静脉门体分流道直接穿刺门静脉及肠系膜上动脉通路间接导管溶栓3条途径［6］。对于急性肠系膜上静脉广泛血栓患者，肠缺血程度严重，极易发生肠坏死，须尽早实现血管再通。国内外针对肠系膜上动、静脉联合溶栓疗法是否能提高血栓溶解速度、促进肠系膜血管早期再通的相关研究尚不多见。本研究对肠系膜上动、静脉联合导管溶栓治疗急性肠系膜上静脉广泛血栓的临床疗效及安全性进行评估。

1 资料与方法

1.1 试验设计及患者资料 自2011年5月至2012年7月，我科就诊患者中共有8名患者被诊断为急性或亚急性(病程＜30 d)广泛肠系膜上静脉血栓。由于临床表现严重、病情进展迅速或系统性抗凝治疗效果不佳，给予肠系膜上动、静脉联合溶栓治疗。随访时间从患者出院开始至2013年8月31日。研究对患者一般信息、病因、危险因素、家族史、手术史、入院症状体征、相关实验室指标、影响学资料、治疗过程、病死率及随访结果进行收集整理，并加以比较分析。见表1。本研究已获得南京军区南京总医院伦理委员会批准，并取得患者及家属同意及授权。试验中数据采集均来自医院数据库。

表1 本组急性肠系膜上静脉广泛血栓患者基本资料Table 1 General information，clinical manifestations，etiology，and risk factors of the patients

1.2 诊断与评估 入选患者为5名男性和3名女性，平均年龄(42.88±10.92)岁。8名患者均在溶栓治疗前行CT静脉成像(computed tomography venography，CTV)门静脉增强及数字减影造影(digital substraction angiography，DSA)门脉造影检查。住院治疗期间，血液检测包括血常规、C反应蛋白、乳酸、降钙素水平及肝肾功能。凝血监测包括凝血时间、部分活化凝血时间、国际标准化比值、纤维蛋白原、抗凝血酶Ⅲ及纤维蛋白降解产物及血栓弹力图。入院后均进行蛋白C/S缺乏、凝血因子V缺陷和凝血酶原突变等筛查。溶栓效果评估主要通过对比分析溶栓治疗前后血栓演变的影像学资料。

1.3 重症支持治疗 入院时，5名患者于当地医院接受低分子肝素全身性抗凝治疗，余3名患者于我院初始给予磺达肝素钠(葛兰素史克)5 mg/d和阿加曲班注射液(天津药物研究院药业有限责任公司)80 mL/d静脉抗凝治疗，前列地尔注射液(北京泰德制药股份有限公司)20μg/d改善微循环，右旋糖酐扩容、稀释血液，积极维持水电解质及酸碱平衡，同时给予头孢曲松+甲硝唑预防感染。为避免加重肠缺血，应避免使用血管加压素和生长抑素。

1.4 血管腔内操作 症状较重、全身抗凝后腹痛仍持续加重的ASMVT患者应选择导管溶栓治疗。对一般情况尚可的轻中度局限性腹膜炎患者，即使存在肠坏死风险，导管溶栓治疗仍优于开腹手术。溶栓禁忌证包括明确的肠透壁性坏死、肠穿孔、脑出血史、原发或转移性中枢神经恶性肿瘤、活动性出血或近期消化道出血史。直接导管溶栓对于解剖变异、门静脉变形或明显肝萎缩患者不推荐使用。溶栓途径的选择由介入科、影像科、血管外科、胃肠外科医师组成的医疗组综合决定。

肠系膜上动脉置管采用Seldinger法由右侧股动脉穿刺后，置入5-F管鞘(Cordis，USA)，经鞘将多侧孔溶栓导管(Angiodynamics，USA)置入肠系膜上动脉。经溶栓导管首次给予1×105IU尿激酶(南大药业责任有限公司)，之后连续泵入尿激酶2×105～3×105IU/d，同时经溶栓导管给予磺达肝葵钠5 mg/d联合阿加曲班80 mL/d局部抗凝，罂粟碱(东北制药集团沈阳第一药业责任有限公司)120 mg/d血管解痉。经静脉门体分流道门静脉置管步骤为局部麻醉后，将Rosch-Uchida穿刺套装(Cook，USA)由颈静脉置入门静脉分支，在导管和导丝辅助下穿过血栓。到达肠系膜上静脉远端后，将导管置换为6～8mm球囊导管(Bard，USA)扩增通道，将10-F Rosch-Uchida鞘置入门静脉后经鞘置入5-F多侧孔溶栓导管。经皮经肝门静脉穿刺则在超声引导下，使用14-G穿刺针(Cook，USA)经右腋中线进入门静脉右支，于 DSA下置入 6-F管鞘(Cordis，USA)，造影后置入5-F多侧孔溶栓导管。经导管血栓抽吸则在置入溶栓导管前置入10-F管鞘及8-F成角导管(Cordis，USA)，使用60 mL注射器从远端至近端来回抽吸10～15次，尽可能吸净血栓，再推入1×105IU尿激酶。置管完成后连续泵入尿激酶2×105～3×105IU/d，并给予磺达肝葵钠5 mg/d、阿加曲班40 mL/d局部抗凝。

溶栓开始后24 h、48 h、72 h、1周及出院前均使用超声评估门静脉及肠系膜上静脉通畅性。门静脉拔管前行造影检查，溶栓结束后行CTV门静脉成像评估溶栓效果。溶栓治疗时间综合临床表现及影像资料而定，导管拔出后24 h内拔除管鞘。通常肠系膜上动脉导管7 d内移除，肠系膜上静脉导管则可保留至15 d。经皮经肝穿刺通道需使用Nester®弹簧栓(Cook，USA)栓塞。溶栓治疗结束后，给予磺达肝葵钠5 mg/d静脉抗凝。一旦患者顺利开始肠内营养，改为口服华法林(上海九福药业有限公司)抗凝，将国际标准化比值调整于2～3。对于已知可逆因素引起的ASMVT患者至少口服抗凝6个月，原发性或者先天血栓形成倾向者则需要终生抗凝治疗。

1.5 随诊 住院及随访信息收集从患者入院至2013年8月。研究终点为患者死亡、失访或最近一次门诊或入院随诊。所有患者出院后首月复查，前半年每隔2个月复查，以后每隔3个月复查。随访中，对患者临床表现、血常规、肝肾功能、凝血功能、CTV门静脉成像和彩超检查等进行详细评估，统计6个月及1年病死率与复发率。

2 结 果

2.1 导管溶栓效果 本研究中8名患者经溶栓治疗全部存活，临床症状明显改善，血栓充分溶解。8名患者血管腔内操作时间(76.50±7.58)min，溶栓结束后(7.6±2.0)d出院。腔内操作过程中造影显示，导管抽吸取栓同时行局部尿激酶注射能够快速获得血管部分再通。肠系膜上动脉留置导管溶栓时间(6.13±0.83)d，肠系膜上静脉导管溶栓持续(12.00±2.51)d。拔除溶栓导管前行造影检查可见肠系膜上静脉血流量显著提高。出院前增强CT检查证实几乎所有患者获得血栓完全溶解，肠壁及肠系膜水肿明显改善。见图1。

图1 急性肠系膜上静脉广泛血栓患者联合溶栓造影评估图Figure 1 Portography for thrombolysis via the combined routes of the patients

2.2 临床症状改善 在溶栓治疗24～48 h后腹痛、腹胀等临床症状显著改善。4名患者在腹痛、腹胀、腹泻、便秘等症状完全消失后(4.13±1.13)d开始肠内营养治疗。其余4名患者再次出现局部腹痛、腹胀，决定行手术探查。30 d内无患者死亡。

2.3 延期手术及并发症 本研究中4名患者需延期手术探查，其中2名为腹腔镜探查，均可见节段性肠系膜增厚，小肠发黑、挛缩、粘连，行部分肠切除术，切除肠管(1.63±0.48)m。1名患者给予一期吻合，余3名患者行空、回肠双造口术。2名并发脓毒症导致术后血栓复发及腹腔高压风险的患者给予临时腹腔开放处理。溶栓过程中2名患者出现穿刺点周围轻微出血。

2.4 随访 随访时间平均12.13个月。在随访期间，3名造口患者在肠内营养支持(4.67±1.15)个月后于当地医院行造口还纳术。无一例出现血栓再发或继发性门静脉高压。出院后患者坚持口服苄丙酮香豆素钠至少6个月(6～13个月)。6个月和1年生存率为100%。

3 讨 论

ASMVT主要病因为先天性血液高凝状态及局部炎症因素［7］。先天性高凝状态主要有抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白C/S缺乏、莱顿综合征、抗磷脂抗体综合征及凝血酶原突变等［8］。目前观点认为，局部炎症因素倾向于引起肠系膜上静脉主干血栓形成，向周围分支延伸，常合并门静脉、脾静脉血栓，称为中央型ASMVT;先天性高凝状态所致血栓则由周围分支小静脉向主干进展，称为周围型ASMVT，血栓栓塞位置及程度与肠坏死速度及范围相关［2］。约75%患者能够找到确切的致病因素，56%患者具有先天性高凝状态，其他可能致病因素有骨髓增生异常综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、腹腔感染、门脉高压、恶性肿瘤及口服避孕药等［2］。本研究中8名患者中，1例脾切除病史、2例肝硬化、2例浆蛋白C/S缺乏、1例抗磷脂酶抗体综合征、另4例具有腹腔炎症因素。

导管溶栓治疗能够早期再通肠系膜上静脉，尽快缓解症状，早期恢复肠内营养并为复杂的血管腔内治疗提供通道。经皮经肝门静脉穿刺在超声或X线引导下操作相对容易，便于多种腔内复杂操作，多用于肠系膜上静脉主干血栓患者。但该路径穿破肝包膜，且后续紧接溶栓、抗凝治疗，易并发腹腔出血或肝包膜下血肿，导管拔除后须对穿刺道行弹簧栓栓塞［9－11］。对腹水或凝血障碍患者经颈静脉门体分流途径更安全，同时可完成血管成型或支架置入术，但该途径操作难度大，有肝功能损伤及腹腔出血风险［12－13］。经肠系膜上动脉置管间接溶栓操作难度最小，溶栓药物经毛细血管网和微小静脉进入肠系膜上静脉，同时给予罂粟碱可有效缓解肠系膜上动脉痉挛，理论上对外周型血栓疗效最佳。但部分溶栓药物可从畅通的侧支分流而无法有效进入栓塞血管中，会延长溶栓时间，增加出血风险［14－15］。

导管溶栓联合局部抗凝治疗已被证实能有效促进肠系膜上静脉血栓溶解，肠系膜上动、静脉联合通路，该结论曾在Hollingshead等［6］和 Hechelhammer等［16］的研究中提及。本文初步评估了该联合通路治疗ASMVT的有效性和安全性。由于临床上ASMVT多为血栓高凝状态基础上局部炎性因素诱发引起，多数患者合并有主干、分支及三级小静脉丛血栓，联合通路能尽快将血栓有效清除，最快速度恢复部分血流，解除动脉痉挛，尽可能降低肠缺血坏死风险并给进一步溶栓抗凝治疗创造时间。通过联合通路，溶栓药物能得到更加有效的播散，整体减少了溶栓药量，降低了出血风险，加上采用血栓弹力图密切监测凝血功能，本研究中尚未观察到明显并发出血。另外，联合通路也为肠系膜上静脉直接、间接造影提供了方便。由于导管相关感染及肠系膜上动脉分支或穿刺点血栓形成风险，肠系膜上动脉导管保留时间不应超过1 周［17］。

传统观点认为有明确透壁性肠梗死或腹膜炎的ASMVT患者必须行急诊手术，此时手术难度大，且需24 至48 h 内行“二次探查”，血栓再发风险高［18－19］。当前治疗模式演变为血管腔内治疗早期血管再通以延缓或避免手术。给予2例抗凝治疗无效的局限性中度腹膜炎患者导管溶栓治疗，并通过腹腔镜直接评估肠道坏死情况。症状明显好转后给予局限性肠切除，尽可能保留更多肠管，术后继续溶栓治疗。该治疗模式有效地避免急性期手术广泛肠切除导致的短肠综合征风险及多次探查给危重患者带来的额外痛苦。目前尚需更多临床证据进一步证实该早期介入延期手术模式的有效性及安全性。

腔内机械操作包括导管血栓抽吸、支架置入、血管成型术、经颈内静脉肝内门体分流术等，已成为早期血管再通的重要组成部分，可以迅速减轻血栓负荷，恢复正向血流，从而缩短疗程［11］。但复杂的血管腔内操作无疑会加剧血管内皮损伤，从而增加血栓复发和出血的风险。本研究所采用的导管抽吸术具有管壁损伤小、极少导致肝内门静脉栓塞的优势。当前观点认为腔内机械操作更适用于存在明确血管解剖结构性原因的ASMVT患者。

本研究存在一定局限性，如病例数较少、未设对照组、缺少长期跟踪随访评估等。由于目前尚无ASMVT的治疗指南或相关共识意见，临床治疗缺少标准方案。由于单纯抗凝无效或临床症状较重患者才会接受导管溶栓治疗，病例选择也存在难以避免的主观倾向。由于该病临床少见，相关治疗、评估技术也在不断发展，我们会继续坚持跟踪随访以评估长期的治疗效果，同时也将积极联合多家医院开展多中心大样本临床对照研究。

综上所述，对于广泛性ASMVT患者，肠系膜上动静脉联合导管溶栓治疗安全、有效，可有效降低患者死亡率，加快血栓溶解，刺激侧支循环建立，迅速改善临床症状。对于无腹膜炎患者可有效逆转缺血肠袢，避免手术打击。对于轻中度局限性腹膜炎患者能保留更多肠管，延缓手术并避免短肠综合症的发生。

［1］Harnik IG，Brandt LJ.Mesenteric venous thrombosis［J］.Vasc Med，2010，15(5):407-418.

［2］Singal AK，Kamath PS，Tefferi A.Mesenteric venous thrombosis［J］.Mayo Clin Proc，2013，88(3):285-294.

［3］Brunaud L，Antunes L，Collinet-Adler S，et al.Acute mesenteric venous thrombosis:case for nonoperative management［J］.J Vasc Surg，2001，34(4):673-679.

［4］Bergqvist D，Svensson PJ.Treatment of mesenteric vein thrombosis［J］.Semin Vasc Surg，2010，23(1):65-68.

［5］Wang MQ，Liu FY，Duan F，et al.Acute symptomatic mesenteric venous thrombosis:treatment by catheter-directed thrombolysis with transjugular intrahepatic route［J］.Abdom Imaging，2011，36(4):390-398.

［6］Hollingshead M，Burke CT，Mauro MA，et al.Transcatheter thrombolytic therapy for acute mesenteric and portal vein thrombosis［J］.J Vasc Interv Radiol，2005，16(5):651-661.

［7］梅晓亮，赵建宁.深静脉血栓形成与炎性因子相关性研究进展［J］.医学研究生学报，2011，24(5):558-560.

［8］Kumar S，Sarr MG，Kamath PS.Mesenteric venous thrombosis［J］.N Engl J Med，2001，345(23):1683-1688.

［9］Kim HS，Patra A，Khan J，et al.Transhepatic catheter-directed thrombectomy and thrombolysis of acute superior mesenteric venous thrombosis［J］.J Vasc Interv Radiol，2005，16(12):1685-1691.

［10］Zhou W，Choi L，Lin PH，et al.Percutaneous transhepatic thrombectomy and pharmacologic thrombolysis of mesenteric venous thrombosis［J］.Vascular，2007，15(1):41-45.

［11］Takahashi N，Kuroki K，Yanaga K.Percutaneous transhepatic mechanical thrombectomy for acute mesenteric venous thrombosis［J］.J Endovasc Ther，2005，12(4):508-511.

［12］Ferro C，Rossi UG，Bovio G，et al.Transjugular intrahepatic portosystemic shunt，mechanical aspiration thrombectomy，and direct thrombolysis in the treatment of acute portal and superior mesenteric vein thrombosis［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2007，30(5):1070-1074.

［13］宋添谋，吴性江，黄迎春.经颈内静脉肝内门体分流术对肝硬化门静脉高压症患者人体组成成分及代谢的影响［J］.医学研究生学报，2012，25(9):942-945.

［14］Wang MQ，Guo LP，Lin HY，et al.Transradial approach for transcatheter selective superior mesenteric artery urokinase infusion therapy in patients with acute extensive portal and superior mesenteric vein thrombosis［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2010，33(1):80-89.

［15］Lee H，Kim TH，Oh HJ，et al.Portal and superior mesenteric venous thrombosis treated with urokinase infusion via superior mesenteric artery［J］.Korean J Gastroenterol，2006，48(1):46-50.

［16］Hechelhammer L，Crook DW，Widmer U，et al.Thrombosis of a superior mesenteric vein aneurysm:transarterial thrombolysis and transhepatic aspiration thrombectomy［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2004，27(5):551-555.

［17］Tsetis DK，Kochiadakis GE，Hatzidakis AA，et al.Transcatheter thrombolysis with high-dose bolus tissue plasminogen activator in iatrogenic arterial occlusion after femoral arterial catheterization［J］.Cardiovasc Intervent Radiol，2002，25(1):36-41.

［18］Hall TC，Garcea G，Metcalfe M，et al.Management of acute non-cirrhotic and non-malignant portal vein thrombosis:a systematic review［J］.World J Surg，2011，35(11):2510-2520.

［19］Meng X，Liu L，Jiang H.Indications and procedures for secondlook surgery in acute mesenteric ischemia［J］.Surg today，2010，40(8):700-705.