川穹嗪对老年颅内动脉瘤夹闭术后早期脑缺血患者的影响＊

冉 毅，张光伟，谢延风，张晓冬，孙晓川

（1.重庆市巴南区人民医院神经外科 401320；2.重庆医科大学附属永川医院神经外科 402160；3.重庆医科大学附属第一医院神经外科 400016）

直视下瘤颈夹闭是治疗颅内动脉瘤的重要手段，能有效预防动脉瘤再次破裂出血，同时可清除脑内血肿或蛛网膜下腔积血，解除占位效应，利于脑血管痉挛的控制。但手术也可能引起某些神经系统并发症，包括术后早期脑缺血（early cerebral ischemia，ECI）等［1］，从而影响预后，严重者危及患者生命。文献报道，老年颅内动脉瘤夹闭术后患者较青年更易并发ECI，可能与老年人脑血管弹性减弱，粥样斑块形成以及对术中临时阻断载瘤动脉的耐受程度降低相关［2－3］。目前，对于老年颅内动脉瘤夹闭术后ECI治疗药物的临床研究相对较少，且作用机理均未明确阐述。川芎嗪又名天然四甲基吡嗪，是一种中药活性生物碱，广泛应用于缺血性心脑血管疾病。随着药理研究的不断深入，现在已经作为一种新型的钙离子拮抗剂广泛应用于临床。本研究以血液动力学变化作为切入点，观察磷酸川穹嗪对ECI患者预后的影响，并对其可能机制进行初步探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集重庆医科大学附属第一医院、重庆医科大学附属永川医院、重庆市巴南区人民医院神经外科65岁以上的颅内动脉瘤夹闭术后ECI患者43例，所有入选患者均符合术后早期（2周）脑缺血的诊断标准［4］，且患者均经头颅CT检查确诊为ECI病例。目前，对于ECI的诊断最敏感的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），如弥散加权成像（DWI）对其敏感性较高。但考虑到患者颅内动脉瘤金属夹可能的影响及经济方面的实际问题，故本项研究均采取行头颅CT检查，如头颅CT检查发现脑缺血影像，加之患者术后出现脑缺血临床表现时，可诊断ECI。其中，男25例，年龄65～76岁，平均（66.14±9.87）岁；女18例，年龄65～75岁，平均（65.77±9.34）岁。排除标准：（1）既往有脑缺血病史，近期复发者；（2）罹患高血压、心脏疾病者。

1.2 干预分组 按照随机数字表法将43例符合纳入标准的患者分配至川穹嗪组和常规组。川穹嗪组20例，其中，男13例，女7例，年龄65～75岁，平均（5.47±9.54）岁；常规组23例，其中，男12例，女11例，年龄65～76岁，平均（65.71±10.39）岁。两组老年患者在年龄、性别、日常生活能力及术前Hunt－Hess分级、Fisher分级等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治疗方法 川穹嗪组患者给予静脉滴注磷酸川穹嗪注射液（山东瑞阳制药有限公司，批准文号：国药准字H20040367，规格：100mg／支）。治疗方法为：每次100mg，稀释于5%～10%葡萄糖注射液或氯化钠注射液250mL中，缓慢滴注，一般在3～4h滴完。每天1次，14d为1个疗程。治疗满1疗程后，分别对两组患者作疗效评估。同时，两组患者术后均给予高血容量，高灌注压，高血液稀释度治疗，即“3H”治疗，静脉泵入尼莫地平注射液，10mg，每8小时1次，同时入选患者均给予清除氧自由基治疗，静脉滴注依达拉奉注射液，30mg／d，疗程14d，和营养神经细胞治疗的方式，以期在保障所有患者均得到良好的治疗的前提下对比川穹嗪的疗效。

1.4 血液动力学指标检测 颅内动脉瘤成功夹闭术后需行“3H”治疗，为避免患者术后容量负荷诱发心力衰竭，术后经颈内静脉置入具有热感应传导探头的Swan－Ganz气囊漂浮导管。在确保中心静脉压正常的情况下，适当扩充血容量，与此同时，分别测定两组老年患者血液动力学参数指标：心率（HR）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MAP）、右房平均压（RAP）、肺动脉平均压（PAP）、肺毛细血管楔压（PWP）及心输出量（CO），并计算心脏指数（CI）、每搏指数（SVI）、肺血管阻力（PVR）、外周血管阻力（SVR）及心肌耗氧指数（MOCI）。

1.5 预后评价

1.5.1 格拉斯哥预后（Glasgow outcome score，GOS）评分两组患者均在术后14d行GOS评分。评分标准：5分：恢复良好，有轻度缺陷；4分：轻度残疾，但可独立生活并有一定的工作能力；3分：重度残疾，清醒但日常生活需要护理；2分：植物生存，昏迷；1分：死亡。评分达5分者，记为治疗有效，其余的视为疗效不明显或无效。

1.5.2 中国卒中量表（Chinese stroke scale，CSS）预后评估两组患者均在术后14d行CSS预后评分。CSS法的评判：（1）基本痊愈；（2）病情有所改善；（3）无明显变化；（4）情况恶化；（5）死亡。如ECI患者出现前2项表现，则提示治疗有效，预后较佳；反之，治疗无效，预后较差。

1.6 统计学处理 采用SPSS18.0统计学软件对数据进行分析处理，计量数据以表示。两组组间比较采用独立样本的t检验，计数资料的比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 两组ECI患者经不同方式治疗后，病情均得到不同程度的改善。川穹嗪组有效率显著高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗有效率比较（%）

2.2 川穹嗪对ECI患者血液动力学指标的影响 两组ECI患者术后正规治疗14d后，血液动力学指标均出现不同程度的变化。其中，HR、SBP、DBP和 MOCI两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与常规组比较，川穹嗪组ECI患者的血管阻力呈现显著降低（P＜0.05）；CO、CI和SVI指标优于常规组（P＜0.05）。见表2。

表2 川穹嗪组和常规组患者血液动力学指标比较s）

表2 川穹嗪组和常规组患者血液动力学指标比较s）

组别 HR（次／min） SBP（mm Hg） DBP（mm Hg） MAP（mm Hg） RAP（mm Hg） PAP（mm Hg） PWP（mm Hg）.17±3.62 25.4±9.06 14.9±8.87常规组 101.3±11.3 124.4±19.7 71.1±14.9 83.3±16.25 9.92±4.73 32.9±10.57 21.7±9.37 t 0.570 5 0.258 8 0.196 3 2.062 1 2.115 5 2.478 1 2.432 9 P川穹嗪组 99.4±10.4 122.8±20.8 70.2±15.1 72.1±19.37 7 0.671 0.874 0.941 0.041 0.039 0.034 0.027

续表2 川穹嗪组和常规组患者血液动力学指标比较s）

续表2 川穹嗪组和常规组患者血液动力学指标比较s）

组别 CO（L／min） CI（L·min－1·m－2） SVI（mL） PVR（kPa·s－1·L－1） SVR（kPa·s－1·L－1） MOCI（mm Hg·次－1·min－1）.7±30.9 12 141±2 202常规组 3.73±1.34 2.20±0.75 26.8±9.77 23.8±9.81 190.4±49.7 10 975±1 087 t 2.763 4 4.408 2 3.526 5 2.113 8 2.465 9 2.246 8 P川穹嗪组 4.17±1.87 2.84±0.69 29.7±8.57 21.4±9.97 158 0.014 0.001 0.011 0.041 0.037 0.044

2.3 两组患者术后正规治疗14dGOS评分比较 常规组ECI患者恢复良好7例（30.43%），轻度残疾8例（34.78%），重度残疾4例（17.39%），植物生存1例（4.34%），死亡3例（13.06%）。川穹嗪组恢复良好12例（60.00%），轻度残疾5例（25.00%），重度残疾2例（10.00%），植物生存0例，死亡1例（5.00%）。川穹嗪组明显好于常规组。

2.4 CSS法对两组患者短期预后情况的评价 两组患者入院时各指标评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。术后14d的早期预后评分结果显示，以CSS法评定，常规组短期预后较佳患者13例（56.52%），较差者11例（43.48%）；而川穹嗪治疗组预后较佳者17例（85.00%），较差者3例（15.00%）。川穹嗪组患者的预后评分显著高于常规组（P＜0.05）。

3 讨 论

及时进行开颅手术夹闭动脉瘤可以有效预防再出血，降低死亡率和致残率，但部分患者手术后早期可能出现脑缺血等并发症，阻碍患者顺利康复，严重者导致患者死亡。Kiphuth等［5］报道，开颅颅内动脉瘤夹闭术后早期脑血管痉挛的发生率为9.0%～71.2%，其中14.0%的老年患者会进展为脑梗死。Penn等［6］报道，颅内动脉瘤术后因脑缺血引起的致残率为5.4%～22.0%，死亡率为0.8%～7.0%。Chen等［7］总结224例分级良好（HuntⅠ～Ⅲ级）和131例分级不良（HuntⅣ～Ⅴ级）的前循环动脉瘤，发现载瘤动脉出现狭窄和阻塞的概率分别为6.3%和7.1%。多位学者提出高龄、术前状态恶劣、动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）、瘤颈形态和瘤体大小、手术方式、时机以及临时阻断载瘤动脉、术中控制性低血压等因素与术后发生脑缺血有一定关系［8－10］。

血液动力学指标的变化通常是反映血管循环系统情况的灵敏指针，对于心脑血管疾病（如ECI）的形成及发展过程有着较为良好的指示作用，同时也提示相关药物是否发挥疗效的重要因素。本研究发现，川穹嗪能改善ECI引发的血液动力学指标的变化，如降低MAP、RAP、PVR和SVR等，并明显增加CO和CI等指标，这与国外报道结果一致，其在缓解临床体征的同时也为脑血流系统的恢复提供了良好的促进作用。

血液动力学指标的变化在脑血管疾病的进程中是普遍存在，能一定程度上反映疾病预后，但少有文献报道颅内动脉瘤瘤颈夹闭术后治疗过程中血流动力学变化与预后的关系［11］。国外研究发现，部分颅内动脉瘤破裂前无心脏疾病的患者在aSAH后出现程度不等的心脏损伤，提示预后较差［12］。aSAH后相关的心脏损伤包括心率失常，心肌肌钙蛋白I（cTnI）浓度升高，左心室射血分数下降，心室壁的反常运动，而血清cTnI浓度升高与aSAH后ECI有显著关系［13］。心脏受损导致CO出现程度不等的下降，导致左心相对淤血，进而诱发肺部充血。研究报道［14］，肺部充血与aSAH后ECI密切相关，推测其原因可能与肺部血氧合程度下降导致脑循环相对缺氧所致，而当脑组织耗氧和可以利用的血氧之间不能匹配时，ECI便发生了，其临床特点就是神经功能的进行性恶化和不正常的脑血流量。尽管尼莫地平已经被广泛应用于拮抗aSAH后脑血管痉挛，但文献报道，尼莫地平在缓解脑血管痉挛的同时，降低了SBP、DBP及 MAP，增加脑水肿风险［15－16］。基于上述研究背景，寻找预防、治疗aSAH后ECI的新型辅助药物，监测改善颅内动脉瘤瘤颈夹闭术后患者“3H”治疗过程中血液动力学指标的变化，具有重要的临床应用价值，其意义对老年人尤为重要。

本研究发现，川穹嗪在改善老年颅内动脉瘤夹闭术后ECI患者“3H”治疗期间血液动力学指标的同时，对ECI亦有很好的治疗效果，改善预后。结合国内外文献［17］，推测川穹嗪治疗ECI的主要机制如下：（1）川穹嗪作为一种新型的钙离子拮抗剂，一定程度上缓解脑血管痉挛，减低血管阻力，改善脑部血液循环；（2）川穹嗪作为活性生物碱，能一定程度上减少血小板凝集，降低血液高凝状态；（3）川穹嗪对心肌具有一定保护作用。遗憾的是，本研究样本量相对较少，且目前其作用的具体药理机制并无相关的文献报道，值得后续的大样本深入研究。

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