吡格列酮、二甲双胍对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血清视黄醇结合蛋白4、脂联素水平的影响比较

杨 璐，宋美情，张秋玲，寿 岚，臧淑妃，杨燕丽

杭州师范大学附属医院内分泌科，杭州 310015

吡格列酮、二甲双胍对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血清视黄醇结合蛋白4、脂联素水平的影响比较

杨 璐，宋美情，张秋玲，寿 岚，臧淑妃，杨燕丽

杭州师范大学附属医院内分泌科，杭州 310015

目的比较吡格列酮和二甲双胍对2型糖尿病 (T2DM)合并非酒精性脂肪肝 (NAFLD)患者血清视黄醇结合蛋白-4(RBP-4)和脂联素 (APN)水平的影响。方法将60例T2DM合并NAFLD患者随机分为吡格列酮组和二甲双胍组，在治疗前、后12周测定患者血生化指标、血清RBP-4和APN水平，并进行比较。结果治疗12周后，两组患者的体重指数、空腹血糖、胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR)、GHbA1C、空腹胰岛素 (FIns)和三酰甘油水平均较治疗前显著降低 (P均＜0．05)，APN水平较治疗前显著增高 (P均＜0．05)。吡格列酮组RBP-4水平较治疗前下降显著 (P＜0．05)，二甲双胍组RBP-4水平与治疗前相比差异无统计学意义 (P＞0．05)。吡格列酮组的RBP-4、FIns和HOMA-IR水平明显低于二甲双胍组 (P均＜0．05)，BMI水平明显高于二甲双胍组 (P＜0．05)。结论对于T2DM合并NAFLD的患者，吡格列酮在降低脂肪炎症因子RBP-4、改善胰岛素抵抗方面的效果优于二甲双胍。

2型糖尿病;非酒精性脂肪肝;吡格列酮;二甲双胍;血清视黄醇结合蛋白-4;脂联素

Acta Acad Med Sin，2014，36(3)：309-312

随着我国经济的发展和人们生活水平的提高，糖尿病已成为危害我国人民健康的三大慢性病之一，其中，2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus，T2DM)占糖尿病总体人数95%以上。2010年的调查发现，我国20岁以上居民糖尿病患病率已经达到9．7%［1］。近来研究显示，低度炎症参与了T2DM的发生发展［2］。非酒精性脂肪肝 (non-alcohol fatty liver disease，NAFLD)是潜在的代谢综合征组分之一，也是代谢综合征(metabolic syndrome，MS)、T2DM和心血管疾病的预测因子［3］。闫焱等［4］采用肝脏质子核磁共振波谱(hepatic proton magnetic resonance spectum，1H MRS)调查发现，住院 T2DM患者 NAFLD的发病率约为69．6%，提示NAFLD与T2DM关系密切。近年研究表明，炎症因子参与胰岛素抵抗可能是T2DM和NAFLD的发病机制之一，视黄醇结合蛋白-4(retinol binding protein-4，RBP-4)和脂联素 (adiponcetin，APN)是脂肪细胞产生的的两种炎症因子，可能参与了T2DM胰岛素抵抗的发生。吡格列酮和二甲双胍为临床上常用的两种降糖药物，二者均有抗炎作用，但作用机制和部位不同。吡格列酮属于噻唑烷二酮类药物，为过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ)的合成型配体，可通过激动脂肪组织中的PPARγ，改善脂肪细胞的敏感性，发挥胰岛素增敏作用。二甲双胍的降糖机制则为增加糖无氧酵解、抑制肝糖异生、降低肝糖输出并增加肌肉等外周组织对胰岛素的敏感性。本研究比较了吡格列酮和二甲双胍对T2DM合并NAFLD患者血清RBP-4和APN水平的影响，以期为二者的临床应用提供参考。

对象和方法

对象和分组2012年1月至2013年3月在杭州师范大学附属医院内分泌科门诊新诊断的T2DM合并NAFLD患者60例，平均年龄 (45±14)岁 (30～70岁)，平均体重指数 (body mass index，BMI) (26．0±4．2)kg/m2(20～39 kg/m2)。采用随机数字表法将60例患者随机分为两组：(1)吡格列酮组 (n= 30)：男20例，女10例;(2)二甲双胍组 (n=30)，男15例，女15例。入选标准：(1)根据1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准，明确诊断为T2DM且糖化血红蛋白 (glucose hemoglobin A1C，GHbA1C) ＜8%; (2)符合NAFLD的诊断标准［5］：无酒精史，或饮酒折合乙醇量男性＜20 g/d、女性＜10 g/d;除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、甲状腺功能减低等内分泌疾病等可导致脂肪肝的特定疾病;肝脏影响学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释和/或有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清谷丙转氨酶 (glutamic-pyruvic transaminase，ALT)和/或谷草转氨酶 (glutamic-oxalacetic transaminase，AST)、谷氨酰转肽酶 (glutamyl transpetidase，GGT)升高。排除标准：(1)糖尿病急慢性并发症，严重的全身系统性疾病，急慢性感染性疾病，6个月以内的重大创伤、手术、恶性肿瘤等;(2)1型糖尿病、特殊类型糖尿病、妊娠期糖尿病;(3)严重肝肾功能障碍 (ALT或AST低于正常上限的1．5倍、结合胆红素低于正常上限的1．5倍、血肌酐＜115umol/L);(4)自身免疫性肝病和其他遗传性疾病所致的肝病;(5)有大量饮酒史。本研究经杭州师范大学附属医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

方法在控制饮食和加强运动锻炼的基础上，吡格列酮组给予吡格列酮30 mg(艾可拓，天津武田药品有限公司)每日1次，二甲双胍组给予吡格列酮500 mg(格华止，中美上海施贵宝制药公司)每日2次，疗程均为12周。治疗期间每月随访患者服药、饮食和运动情况。在治疗前和治疗12周后周测定患者血生化指标、血清RBP-4和APN水平，并进行比较。

观察指标禁食12 h后采空腹静脉血分离血清后，立即测定空腹血糖 (blood fasting glucose，FBG)、ALT、血清总胆固醇 (total cholesterol，TC)、三酰甘油 (triglyceride，TG)、高密度脂蛋白 (high-density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白 (low-density lipoprotei，LDL)。其余标本保存至-70℃冰箱内备检GHbA1C、空腹胰岛素 (fasting insulin，FIns)、RBP-4、APN。FBG采用葡萄糖氧化酶法，TC、TG采用氧化酶法，HDL、LDL、ALT采用日立7180型全自动生化分析仪 (日本日立公司)检测;GHbA1C、FIns采用放射免疫法测定，试剂盒购自北京北方生物技术研究所;血清 RBP-4、APN采用酶联免疫吸附法(CERES900酶标仪)，试剂盒购自美国R＆D公司。B超采用美国GE公司生产的Voluson730 Expert超声设备。以上测定均严格按照试剂盒说明书的步骤要求进行操作。胰岛素抵抗指数 (homeostasis model assessment for insulin resistence，HOMA-IR) =FBG(mmol/L) × FIns(mU/L)/22．5。

统计学处理采用SPSS 13．0统计软件，经正态检验和方差齐性检验，计量资料以均数±标准差表示，非正态分布资料经对数转换成正态分布数据后再进行统计分析，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验，脂肪因子与部分临床生化指标之间的关系采用相关分析，以相关系数评价变量间的相关性，P＜0．05为差异有统计学意义。

结果

治疗前两组一般情况的比较治疗前，两组患者在性别、年龄、糖尿病背景方面差异无统计学意义(P均＞0．05)，两组患者的BMI、FBG、HOMA-IR、GHbA1C、TG、TC、HDL、LDL、RBP-4和APN水平差异也无统计学意义 (P均＞0．05) (表1)。在研究过程中，二甲双胍组有2人因恶心、金属味、大便次数增多等药物不良反应退出，最终28人完成研究。

治疗后两组生化指标、血清RBP-4和APN水平的比较治疗12周后，两组患者的BMI、FBG、HOMAIR、GHbA1C、FIns和 TG水平均较治疗前显著降低(P均＜0．05)，TC和LDL水平与治疗前相比差异无统计学意义 (P均＞0．05)，APN水平较治疗前显著增高 (P均＜0．05)。吡格列酮组RBP-4水平较治疗前下降显著 (P＜0．05)，二甲双胍组RBP-4水平与治疗前相比差异无统计学意义 (P＞0．05)。吡格列酮组的RBP-4、FIns和HOMA-IR水平明显低于二甲双胍组(P均＜0．05)，BMI水平明显高于二甲双胍组 (P＜0．05)，两组间的FBG、GHbA1C、TG、TC、HDL、LDL和APN水平差异无统计学意义 (P均＞0．05)(表1)。

脂肪因子与临床生化指标的相关性以吡格列酮组患者BMI变化率绝对值△BMI为应变量，分别与各脂肪因子变化率绝对值进行相关分析，结果显示，BMI与RBP-4(r=0．2，P=0．23)和APN(r=-0．03，P=0．82)无明显相关性。以吡格列酮组患者FBG变化率绝对值为应变量，分别与各脂肪因子变化绝对率进行相关分析，结果显示，FBG与RBP-4(r=0．3，P= 0．045)和APN(r=-0．39，P=0．05)轻度相关。

表1 吡格列酮组、二甲双胍组治疗前后RBP-4、APN及其他代谢指标水平的比较 (x-±s)Table 1 Comparison of the levels of RBP-4，APN，and other metabolism indicators in pioglitazone group and metformin group(x-±s)

讨论

RBP-4为分泌型血浆视黄醇结合蛋白，也是一种新发现的脂肪源性因子，主要分泌器官为肝脏和脂肪，具有将维生素A及其衍生物从肝脏转运到外周组织的特异运载蛋白作用。近来研究显示，RBP-4具有影响骨骼肌、肝脏利用葡萄糖的作用，被称为“联系全身胰岛素抵抗的信号分子”。本研究结果显示，经过12周治疗，吡格列酮组患者血清RBP-4水平明显降低，二甲双胍组与治疗前相比差异无统计学意义，吡格列酮组患者的血清RBP-4水平也明显低于二甲双胍组，提示吡格列酮可能是通过降低血清RBP-4水平达到抗炎目的，吡格列酮降低RBP-4的疗效优于二甲双胍。进一步相关性分析结果显示，吡格列酮组RBP-4水平下降与FBG水平下降相关，说明RBP-4下降并非独立于血糖下降作用之外。

APN是脂肪释放的唯一具有抗糖尿病、抗炎症、抗动脉粥样硬化作用的激素，可通过激活蛋白激酶刺激骨骼肌和肝脏对葡萄糖的利用，同时激活磷酸酰基辅酶A碳酸酶，增加脂肪酸的氧化进而降低游离脂肪酸水平，因而可改善胰岛素抵抗。本研究结果显示，治疗12周后，两组患者的血清APN水平均显著增高，两组间差异无统计学意义，提示吡格列酮和二甲双胍均可提高患者血清APN水平。进一步相关分析结果显示，吡格列酮组FBG的下降与APN水平升高相关，说明ANP升高并非独立于其降糖之外。

综上，本研究结果显示，吡格列酮和二甲双胍均有降低T2DM合并NAFLD患者血清RBP-4水平，升高血清APN水平的作用，但由于作用机制的不同，吡格列酮降低RBP-4和改善HOMA-IR的作用优于二甲双胍。本研究由于样本量偏少且观察时间有限，结果可能存在偏移，该结论需扩大样本量的前瞻性研究进一步验证。

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［4］ 闫焱，卞华，夏明锋，等．住院2型糖尿病患者肝脏疾病谱调查及非酒精性脂肪性肝病相关危险因素分析［J］．中华医学杂志，2013，93(4)：270-274．

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Effect of Piglitazone and Metformin on Retinol-binding Protein-4 and Adiponcetin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Non-alcohol Fatty Acid Liver Diseases

YANG Lu，SONG Mei-qing，ZHANG Qiu-ling，SHOU Lan，ZANG Shu-fei，YANG Yan-li

Department of Endocrinolgy，Affliated Hospital of Hangzhou Normal University，Hangzhou 310015，China

YANG Lu Tel：0571-88358082，E-mail：ida2013@aliyun．com

Objective To compare the effects of piglitazone and metformin on retinol-binding protein-4 (RBP-4)and adiponcetin(APN)in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM)complicated with Non alcohol fatty acid liver disease(NAFLD)．Methods Totally 60 T2DM patients complicated with NAFLD were equally and randomly divided into pioglitazone group and metform group．The levels of biochemical indicators including body mass index(BMI)，glucose hemoglobin A1C(GHbA1C)，insulin resistance(HOMA-IR)，fasting blood glucose(FBG)，fasting insulin(FIns)，and serum triglycerides(TG)as well as serum RBP-4 and APN level were measured pre-treatment and 12 weeks after treatments．Results After 12 weeks of treaments，BMI，FBG，HOMA-IR，GHbA1C，FIns，and TG decreased(all P＜0．05)in both piglitazone group and metform group．APN increased(all P＜0．05)in both groups．RBP-4 decreased(P＜0．05)in piglitazone group．Compare with the metform group，the levels of RBP-4，FIns，and HOMA-IR decreased and BMI increased in piglitazone group(P＜0．05)．Conclusion Piglitazone is superior to metoform in decreasing RBP-4 level and HOMA-IR in patients with T2DM complicated with NAFLD．

book=310,ebook=89

type 2 diabetes mellitus;non-alcohol fatty acid liver diseases;piglitazone;metformin;retinol binding protein-4; adiponcetin

杨 璐 电话：0571-88358082，电子邮件：ida2013@aliyun．com

R587．1

A

1000-503X(2014)03-0309-04

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．03．015

2013-09-17)

·论 著·