朱顶红中石蒜碱药理作用的研究

李先明，季宇彬, 3，辛国松, 3，于 淼, 3，王永祥，曹明哲，孙艳婷

(1. 哈尔滨商业大学 生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨 150076; 2. 国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心; 3. 哈尔滨商业大学 药物研究所博士后科研流动站)

石蒜碱是存在于石蒜科(Amaryllidaceae)植物朱顶红鳞茎内的一种活性异喹啉类生物碱，石蒜碱相对分子质量为287.30，分子式为C18H17NO4[1].石蒜碱具有抗肿瘤、抗炎镇痛、抗菌抗病毒、保护心血管、杀虫等作用[2-6].因为石蒜碱的药用价值重大，所以本文将近年来报道的石蒜碱的药理作用进行了综述.

1 抗肿瘤作用

石蒜碱是石蒜科植物中主要抗肿瘤类活性成分.目前已知的抗肿瘤作用机制认为，石蒜碱对小鼠肉瘤细胞系(Meth-A)和肺癌细胞系(LLC)具有较强的细胞毒作用[7].研究发现，石蒜碱具有广谱的抗白血病作用.其抗肿瘤机制主要是影响细胞周期，通过线粒体和死亡受体途径诱导细胞凋亡.石蒜碱通过将KM3细胞阻滞在G0/G1期，激活线粒体通路和膜死亡受体通路从而诱导KM3细胞的凋亡，达到抑制KM3细胞增殖的目的[8].有研究表明，石蒜碱能抑制K562细胞的增殖.组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的分析表明，石蒜碱能降低K562细胞中的HDAC酶活性，且成剂量依赖性关系.HDAC酶活性的抑制与细胞周期阻滞和生长抑制有关.经石蒜碱处理，细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白依赖性激酶4表达受到抑制，视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化水平降低.石蒜碱处理也显著上调p53和其靶基因产物p21的表达[9-12].

2 抗菌、抗病毒作用

有研究表明，石蒜碱分别在质量浓度为100 μg/mL与500 μg/mL时，针对24种致病真菌表现出显著的抗真菌活性[13].有研究表明，石蒜中提取的生物碱混合物对萝卜、黄瓜、番茄和油菜种子的萌发及幼苗的生长均具有较强的抑制作用[14].由文献可知，石蒜碱能抑制三羧酸循环中的脱氢酶活性，尤其是那些需要DPN或TPN的酶[15].石蒜虽为理想的燃料酒精原料，但研究发现制约其用于酒精发酵的主要因素却是其鳞茎中的生物碱.这都充分表明，石蒜中的生物碱对菌体生长和酶活性方面存在抑制作用[16].通过研究石蒜碱对裂殖酵母的生长抑制发现，石蒜碱能够显著抑制972h-菌株的增殖，呈剂量和时间依赖性关系.石蒜碱是通过影响对972h-菌株的正常细胞周期和细胞分裂，从而引起G2/M期阻滞.研究发现石蒜碱对裂殖酵母生长具有抑制作用，主要是因为裂殖酵母与哺乳动物细胞具有高度相似的细胞周期与分裂方式[17].

石蒜碱对多种RNA和DNA病毒具有抑制作用，有研究发现，石蒜碱对日本脑炎病毒、黄热病病毒、登革热病毒等多种病毒显示出体外抑制作用.石蒜碱对脊髓灰质炎病毒、疱疹病毒、柯萨奇病毒B2也有抑制作用[18].有研究表明，石蒜碱是通过阻止病毒复制，来抑制对横纹肌肉瘤细胞病毒繁殖.分析石蒜碱对病毒蛋白合成的这种抑制效应表明，石蒜碱阻碍了病毒蛋白在翻译过程中的断裂伸长率.石蒜碱治疗病毒性疾病主要是通过抑制病毒的复制来实现的.当小鼠被感染了中等剂量的肠病毒71型，石蒜碱治疗能够保护他们免受瘫痪麻痹的痛苦[19].

3 中枢神经系统作用

石蒜碱对小鼠和家兔有明显的镇静作用，能够使巴比妥类药物导致的睡眠时间得到延长，还能加强吗啡和延胡索乙素的镇静作用.石蒜碱皮下注射或静脉注射，对人工致热家兔与氨基比林有协同作用，有明显的解热作用，30 min后体温开始下降，90 min后达最低[20].石蒜碱的镇痛作用是通过由冰醋酸诱导的小鼠的扭体反应和甩尾反应来进行评估的.当给药剂量为1.0 mg/kg时，石蒜碱比阿司匹林在扭体反应中起到的镇痛作用要强；给药剂量为1.0 mg/kg时，在甩尾实验中，石蒜碱也显示镇痛活性.当给药剂量为0.5 mg/kg时，石蒜碱的抗炎活性还不是很显著.然而，与吲哚美辛对照组相比，对于大鼠爪部由角叉菜胶诱导的水肿1.0 mg/kg和1.5 mg/kg给药组腹腔注射治疗效果不是很好.石蒜碱的ED50为0.514 mg/kg[21].

抑制乙酰胆碱酯酶的活性是治疗老年痴呆症的一条重要途径.通过对大地百合鳞茎部位的乙醇提取物及其总生物碱进行富集馏分，然后筛选，发现其中具有抑制乙酰胆碱酯酶的成分，乙醇提取物显著抑制乙酰胆碱酯酶，IC50为(14.3±0.502)μg/mL.基本的乙酸乙酯和正丁醇的粗提物是最活跃的抗乙酰胆碱酯酶的部分，IC50值分别为(43.1±1.22)和(0.05±0.02)μg/mL[22].石蒜碱能够抑制RAW264.7细胞中脂多糖诱导的促炎症介质，如一氧化氮、前列腺素E2、肿瘤坏死因子α、白介素-6等的产生，抑制诱导型一氧化氮合成酶、环氧化酶2蛋白的表达，能提高脂多糖给药小鼠的存活率，其作用强于地塞米松.其机制可能是抑制了脂多糖诱导的P38，STATs途径的激活，但并不影响环氧化酶2基因的表达[23].

4 对平滑肌的作用

石蒜碱对豚鼠、兔、猫、犬在体或离体子宫有明显的兴奋作用，大剂量时还能使离体子宫受到刺激出现强直性收缩，此作用不能被苯海拉明对抗[24].也有报道，石蒜碱对大鼠离体子宫，小剂量兴奋，大剂量抑制.通过给兔静脉注射石蒜碱，发生异常剧烈的肠蠕动的现象[20].

5 抗寄生虫、抗疟疾作用

阴道毛滴虫是一种寄生虫，感染人体泌尿生殖系统，引起滴虫，最普遍的传播非病毒性的疾病.因为嘌呤核苷酸是由细胞生理和压力条件下产生，该研究的目的是评估石蒜碱对阴道毛滴虫的NTPDase和外生-5'-核苷酸酶活动的影响.当在反应混合物中直接加入生物碱时，观察到对ATP，ADP或AMP的水解无影响.寄生虫的NTPDase和外生-5'-核苷酸酶的活性经24 h石蒜碱处理后被显著抑制，而培养基中没有生物碱，这种抑制的情况也会消失.NTPDase A或B的转录水平不是由生物碱改变.考虑到药物的细胞毒性和ATP的致炎作用，石蒜碱的存在可以调节胞外核苷酸水平，以此来增加易感性阴道毛滴虫宿主的免疫反应[25].

有研究发现，相比起氯喹敏感型疟原虫，石蒜碱对氯喹耐药型疟原虫的疗效更好，通过与其它具有抗疟疾活性的石蒜科生物碱进行结构比较，推测石蒜碱的抗疟疾活性可能与分子中的亚甲二氧基苯和未与甲基相连的叔胺有关[26-29].

我国石蒜科植物分布广泛，资源丰富，石蒜碱作为其主要活性成分，药理作用众多，但如何研究开发并高效利用石蒜碱，使其在医疗、科研领域充分的发挥作用，是科研人员亟需解决的一个重要问题.随着石蒜碱的研究不断深入，作用机理逐步阐明，一定会有更多药效更强、毒性更低的石蒜碱类新药问世.

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