IN方案与CAV方案治疗EP方案耐药广泛期小细胞肺癌的临床观察

徐炎良 吕赛平 蔡 云

肺癌是目前临床上最常见的恶性肿瘤之一，根据细胞类型可以将其分为鳞癌、腺癌、大细胞癌、小细胞癌等。由于小细胞肺癌的恶性程度高、生长快，易早期出现血行转移、淋巴转移，因此大多数小细胞肺癌患者在确诊时往往为广泛期，临床上以化疗为主[1]。EP方案是临床上治疗广泛期小细胞肺癌的一线化疗方案，但是部分患者对该方案容易产生耐药[2]，因此我们有必要探索安全、有效的二线化疗方案用于EP方案耐药广泛期小细胞肺癌的治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年3月-2013年4月我院收治的87例广泛期小细胞肺癌患者。纳入标准：①EP方案化疗2～4个周期后，复查CT提示疾病进展；②病变超出同侧胸腔，包括恶性胸腔积液或心包积液，血行转移等；③血常规、肝肾功能，心电图正常；④功能状态(PS)评分<2分；⑤预计生存时间>3个月。排除标准：①合并脑转移的患者；②合并上腔静脉压迫综合征的患者；③合并心功能损伤的患者；④合并严重肠道疾病的患者。根据治疗方案将上述87例患者分为观察组与对照组：观察组男性32例，女性13例，年龄38～72岁，平均(62.5±10.3)岁；对照组男性30例，女性12例，年龄37～74岁，平均(62.1±10.5)岁。2组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 研究方法

观察组接受IN方案治疗：①化疗前30 min 静脉推注地塞米松5 mg、昂丹司琼8 mg、奥美拉唑40 mg；并肌注阿托品1 mg。②伊立替康100 mg/m2，静脉点滴，d1、8；奈达铂 25 mg/m2，静脉点滴，d1～3；21～28 d为1个周期。对照组接受CAV方案治疗：①化疗前30 min 静脉推注地塞米松5 mg、昂丹司琼8 mg、奥美拉唑40 mg。②环磷酰胺800 mg/m2，静脉推注，d1；表柔比星60 mg/m2，静脉推注，d1；长春新碱1.4 mg/m2，静脉推注，d1；21～28 d为1个周期。所有患者均接受2个周期的化疗。

如果患者在化疗过程中出现不良反应，则给予对症支持治疗。①骨髓抑制：白细胞(WBC)<4.0×109/L时，给予人粒细胞集落刺激因子治疗。血小板(PLT)<100×109/L时，给予白介素-11治疗；PLT<20×109/L时，给予输注血小板治疗。②呕吐：给予昂丹司琼、托烷司琼等止呕治疗。③迟发性腹泻：给予洛哌丁胺、左氧氟沙星止泻治疗，并予补液支持治疗。

1.3 治疗效果判断标准

采用《实体瘤的疗效评价标准》1.1 版进行疗效评价分为完全缓解、部分缓解、疾病进展、疾病稳定。

1.4 化疗不良反应分级的判断标准

根据抗肿瘤药物不良反应分级标准(WHO标准)对骨髓抑制、呕吐、腹泻进行判断，分为0～Ⅳ级。

1.5 统计学分析

采用SPSS 15.0统计软件进行数据分析，计量资料以(均数±标准差)表示，计数资料以百分率表示。组间治疗效果、不良反应严重度比较采用秩和检验，组间年龄等计量资料比较采用成组设计t检验，组间性别、病理类型、临床分期等计数资料比较采用R×C表χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗效果的比较

观察组治疗效果显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者治疗效果的比较(例，%)

2.2 2组患者不良反应的比较

2组患者骨髓抑制、呕吐等不良反应分级差异无统计学意义(P>0.05)；观察组腹泻分级显著重于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。所有不良反应经对症支持治疗后均得到缓解。

表2 2组患者不良反应的比较(例，%)

3 讨论

小细胞肺癌常发生于长期吸烟者，其发病率低于鳞癌，占新发肺癌的16%～20%[3]。如前所述，小细胞肺癌在发病早期即有远处转移的倾向，因此临床上多不采用手术治疗，化疗是小细胞肺癌尤其是广泛期小细胞肺癌的重要治疗手段。多年以来，《NCCN小细胞肺癌临床实践指南》一直将CAV方案作为小细胞肺癌的一线化疗方案，但随着研究的深入，诸多临床试验普遍认为EP方案治疗小细胞肺癌的疗效优于CAV方案[4-5]，80%～90%的局限期患者以及70%的广泛期患者在接受EP方案治疗后病情可以得到缓解，且EP方案的不良反应显著小于CAV方案[6]，此《NCCN小细胞肺癌临床实践指南》2011年开始将EP方案作为小细胞肺癌的标准一线化疗方案。尽管如此，由于部分小细胞肺癌患者易对EP方案产生耐药性，二线治疗若采用EP方案则难以取得理想疗效，因此我们有必要探索安全、有效的二线化疗方案。

目前临床上治疗小细胞肺癌的二线化疗方案较多，主要有CAV方案、IN方案等。如前所述，CAV方案是治疗小细胞肺癌的传统一线化疗方案，因此该方案治疗小细胞肺癌的疗效是确切的。IN方案中的伊立替康在细胞内的作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ，通过干扰DNA复制而发挥抗肿瘤作用[7]。EP方案中依托泊苷在细胞内的作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅱ，通过使细胞分裂停止于晚S期或早G2期而发挥抗肿瘤作用[8]。由于伊立替康、依托泊苷的作用靶点不同，因此它们无交叉耐药性。此外，奈达铂与顺铂无交叉耐药性，因此当小细胞肺癌患者对EP方案耐药时，IN方案则亦是较为理想的选择。

在本研究中，我们将87例EP方案耐药广泛期小细胞肺癌患者分为2组，观察组接受IN方案治疗，对照组接受CAV方案治疗，结果显示观察组治疗效果显著优于对照组(P<0.05)，这说明IN方案治疗广泛期小细胞肺癌的疗效是值得肯定的。在安全性方面，2组患者骨髓抑制、呕吐等不良反应分级差异无统计学意义(P>0.05)，但观察组腹泻分级显著重于对照组(P<0.05)。腹泻是IN方案治疗小细胞肺癌最主要的不良反应之一，这主要是由于伊立替康具有较强的致泻作用。Oshita等[9]报道20%～40%的小细胞肺癌患者在接受IN方案治疗后会出现Ⅲ～Ⅳ级腹泻。但本研究中观察组患者有6例患者发生Ⅲ级腹泻，无1例患者发生Ⅳ级腹泻，Ⅲ～Ⅳ级腹泻发生率为13.33%，这主要是由于本研究中观察组患者在使用伊立替康前接受了阿托品治疗，而阿托品在降低IN方案迟发性腹泻发生率方面发挥了巨大的作用。此外，经对症支持治疗，本研究中所有发生的不良反应均得到缓解。综上所述，尽管IN方案的不良反应较CAV方案更为严重，但是这并不影响临床选择IN方案作为EP方案耐药广泛期小细胞肺癌的理想的二线化疗方案。

[1] Zhang Y,He J.The development of targeted therapy in small cell lung cancer〔J〕.J Thorac Dis，2013，5(4):538-548.

[2] Luo J,Wu FY,Li AW,et al.Comparison of vinorelbine,ifosfamide and cisplatin (NIP) and etoposide and cisplatin (EP) for treatment of advanced combined small cell lung cancer (cSCLC) patients:a retrospective study〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(9):4703-4706.

[3] Benaiges D,Zanui M,Chillaron JJ,et al.Two cases of pituitary metastases as initial presentation form of small cell lung cancer〔J〕.Invest Clin,2012,53(4):402-427.

[4] Ellis PM,Jungnelius U,Zhang J,et al.A phase Ⅰ study of pomalidomide (CC-4047) in combination with cisplatin and etoposide in patients with extensive-stage small-cell lung cancer〔J〕.J Thorac Oncol,2013,8(4):423-428.

[5] Fink TH,Huber RM,Heigener DF,et al.Topotecan/cisplatin compared with cisplatin/etoposide as first-line treatment for patients with extensive disease small-cell lung cancer:final results of a randomized phase Ⅲ trial〔J〕.J Thorac Oncol,2012,7(9):1432-1439.

[6] Jiang L,Yang KH,Guan QL,et al.Cisplatin plus etoposide versus other platin-based regimens for patients with extensive small-cell lung cancer:a systematic review and meta-analysis of randomised,controlled trials〔J〕.Intern Med J,2012,42(12):1297-1309.

[7] Noro R,Yoshimura A,Yamamoto K,et al.Alternating chemotherapy with amrubicin plus cisplatin and weekly administration of irinotecan plus cisplatin for extensive-stage small cell lung cancer〔J〕.Anticancer Res,2013,33(3):1117-1123.

[8] Lukas RV,Vigneswaran J,Salgia R.Etoposide and temozolomide in combination for the treatment of progressive small-cell lung cancer central nervous system metastases:two cases〔J〕.Tumori,2013,99(2):e73-76.

[9] Oshita F,Sugiura M,Murakami S,et al.Phase Ⅱ study of nedaplatin and irinotecan in patients with extensive small-cell lung cancer〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol,2013,71(2):345-350.