培美曲塞联合奈达铂方案二线治疗Ⅲb～Ⅳ期非鳞状非小细胞肺癌的疗效及安全性

刘 莉 马 玲 单 莉

肺癌患者中约有75%～80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，而其中70%以上的患者初诊即为中晚期肺癌，手术的可行性较差[1]。美国临床肿瘤学会(american society of clinical oncology，ASCO)将含铂类药物联化疗方案作为NSCLC一线治疗的标准方案，但部分患者预后较差，一线化疗后局部复发或远处转移的可能性较大[2]。因此，确定疗效和患者耐受性均较好的二线化疗方案是NSCLC治疗面临的难题之一。新型多靶点抗叶酸代谢药物培美曲塞(Pemetrexed)联合铂类则是目前较为理想的化疗方案[3]。2010年1月开始，我院开始采用培美曲塞联合奈达铂(Nedaplatin)方案对一线化疗后复发或转移的Ⅲb～Ⅳ期非鳞状NSCLC患者进行治疗，现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月-2012年12月我院收治的复发或转移的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者79例，肿瘤分布：肺内原发、浅表淋巴结、肝脏、胸膜及骨转移、肾上腺转移等。纳入标准[4-5]：①均经组织病理学和(或)细胞学检查确诊为NSCLC，腺癌54例，大细胞癌21例，非特异性癌4例。②临床分期均为Ⅲb～Ⅳ期，其中Ⅲb期43例，Ⅳ期36例；③经一线化疗后预后较差，其中经长春瑞滨联合顺铂(3个周期)治疗无效11例，进展20例；经紫杉醇联合顺铂(3个周期)治疗无效13例，进展20例；经吉西他滨联合顺铂化疗4个周期治疗无效12例，进展21例；④无联合化疗禁忌症；⑤血常规、心、肝、肾功能未见异常。其中，男性45例，女性34例，年龄41～75岁，平均年龄(57.2±7.3)岁；有吸烟史57例；功能状态Karnofsky(KPS)评分>80分，预计生存期>3个月。按照随机数字表法将79例患者分为对照组39例和观察组40例，两组患者一般资料(性别、年龄、肿瘤部位、病理类型及临床分期等)经比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者治疗前口服叶酸，治疗开始后每3周肌内注射维生素B12，1 000 μg，每9周一次，并于治疗前1 d、治疗第1 d及第2 d口服地塞米松，5 mg 2次/日。①对照组给予注射用培美曲塞二钠[江苏豪森(普来乐)制药有限公司生产，规格：200 mg]，按照500 mg/m2的给药剂量加100 ml氯化钠，静脉滴注，并于20 min内滴注完毕，第1 d，3周为1个周期。②观察组在对照组的基础上给予注射用奈达铂(山东齐鲁制药有限公司生产，规格：10 mg)，按照80 mg/m2的给药剂量加500 ml氯化钠，静脉滴注，第2 ～3 d，3周为1个周期。共2个周期，相邻周期间隔一周。所有患者化疗期间均常规给予托烷司琼对症治疗，并注意定期监测血常规、心电图及肝肾功能。

1.3 疗效评价

①总有效率及临床受益率。疗效评价(按照实体瘤RECIST标准)分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)。治疗总有效率=[(CR+PR)/总病例数]×100%；临床获益率=[(CR+PR+SD)/总病例数]×100%。②生活质量改善情况：以KPS功能状态评分计算，生活质量改善率=[(显著改善+改善)/总病例数]×100%。其中，KPS评分增加>20分为显著改善；KPS评分增加>10分为改善；KPS评分减少<10分为稳定；KPS评分减少>10分为下降[6]。③不良反应依据WHO有关抗癌药物毒性反应评价标准进行评价。

1.4 统计学方法

应用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理，计量资料采用百分比(%)的形式表示，行χ2检验。α=0.05，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总有效率及临床受益率

治疗2个周期后，观察组治疗总有效率及临床受益率高于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组总有效率及临床受益率比较(例，%)

注：*为与对照组比较，χ2=5.446,P<0.05。

2.2 生活质量改善情况

治疗2个周期后，观察组治疗后生活质量改善情况优于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 生活质量改善情况(例,%)

注：*为与对照组比较，χ2=5.674,P<0.05。

2.3 不良反应

两组不良反应主要为粒细胞减少、贫血及胃肠道反应，对照组：Ⅱ度贫血5例(12.82%)，Ⅲ度血小板减少5例(12.82%)，Ⅲ度粒细胞减少3例(7.69%)；观察组：Ⅰ～Ⅱ度贫血7例(17.50%)，Ⅲ度血小板减少8例(20.00%)，Ⅲ度粒细胞减少5例(12.50%)；Ⅲ～Ⅳ度恶心、呕吐6例(15.00%)。两组不良反应均可耐受，经积极对症治疗后均获缓解。

3 讨论

晚期肺癌一线化疗治疗后常出现淋巴结、肝脏、脑组织及乳腺等部位的远处转移，而又不适宜行手术切除治疗，严重影响了患者的预后，化疗则成为NSCLC一线药物治疗失败后的主要治疗手段[6]。本组资料中，79例患者肿瘤复发或转移的部位主要包括肺内原发、浅表淋巴结、肝脏、胸膜及骨转移、脑转移，临床治疗难度较大，患者的预计生存期>3个月[7]。

Pemetrexed为人工合成新型多靶点抗叶酸代谢类抗癌药物，该药物于2004年经美国FDA批准上市作为晚期NSCLC的二线治疗方案。近年来，多种临床研究表明该药物对于复发型或难治性NSCLC的临床疗效较好[8]。Pemetrexed可通过还原型叶酸载体、双质子叶酸载体进入肿瘤细胞内，借助叶酸聚谷氨酸合成酶的催化作用可快速生成聚谷氨酸培美曲塞，具有良好的靶酶亲和力。其主要可对叶酸依赖性酶如胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、氨基咪唑甲酰胺核苷酸转甲酰酶等靶酶产生明显的抑制作用，干扰胸腺嘧啶和嘌呤的生物合成，抑制肿瘤细胞的增殖。临床研究表明，Pemetrexed可增强其他化疗药物的抗肿瘤疗效，如Pemetrexed与顺铂、吉西他滨等联合应用可有助提高化疗治疗的总有效率，改善患者的功能状态评分。Pemetrexed的抗肿瘤疗效已在多种难治性肿瘤的临床治疗中被证实，如难治性卵巢癌[9]、乳腺癌[10]及肺腺癌等。但Pemetrexed对鳞状NSCLC的疗效较差，导致这一现象发生的原因可能为[11]：胸腺嘧啶核苷酸的不同病理类型NSCLC的表达水平不一，鳞癌患者胸腺嘧啶核苷酸合酶的表达水要远高于非鳞癌，而过度表达的核苷酸合酶将导致培美曲塞耐药的发生。ASCO将含铂类药物联化疗方案作为NSCLC一线治疗的标准方案，多年来，其抗肿瘤疗效已被证实。奈达铂为新一代铂类化合物，与传统铂类化合物类似，其可以与肿瘤细胞的DNA碱基相结合，阻止肿瘤细胞DNA复制，发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用。但奈达铂的水溶性高于顺铂(10倍)，且具有较低的毒性和较轻的胃肠道不良反应，与传统铂类无交叉耐药性，临床使用安全、方便。

本文中，分别采用Pemetrexed单独化疗、Pemetrexed联合Nedaplatin化疗方案对复发或转移的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者进行治疗。研究表明，Pemetrexed单独化疗与其联合Nedaplatin化疗的治疗总有效率及临床收益率比较差异有统计学意义(P<0.05)，与文献[12]研究基本一致。本组资料研究还表明，观察组治疗功能状态改善情优于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。综合全文，Pemetrexed联合Nedaplatin化疗方案二线治疗Ⅲb～Ⅳ期非鳞状NSCLC患者疗效较好，值得临床进一步研究。

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