ERCC1和TS对奥沙利铂和5-Fu联合化疗的胃癌患者化疗疗效的Meta分析

赵国华 吴 杰 范中宝 刘 信 张 睿 许国岩

化疗在胃癌的治疗中占有重要位置，肿瘤细胞的多药耐药性和耐药有关的因子，其中切除修复交叉互补基因(excision repair cross-complementing 1,ERCC1)、胸苷酸合成酶(TS)占有重要作用。ERCC1基因是DNA损失修复主要途径(NER途径)的关键基因，其正常表达能及时有效修复损失的DNA，与胃癌的发生密切相关，并可做为化疗疗效的指标[1-2]。胸苷酸合成酶(TS)是嘧啶核苷酸合成的限速酶，不仅是肿瘤生长的重要因子，也是5-Fu发挥细胞毒性作用的目标酶[3]。本文在文献检索的基础上，采用Meta分析的方法，对近十几年以来的国内外发表的文章进行综合分析，旨在定量评价ERCC1和TS在预测采用奥沙利铂和5-Fu联合化疗的胃癌患者化疗疗效的联系强度，为胃癌的治疗提供有力的证据。

1 资料与方法

1.1 文献的选择标准

文献为病例对照研究，每篇文献按照病例对照的设计要求进行研究设计，病例数量不限，病例与对照的匹配方式不限，文章中要有确切的病例人数和对照人数。按照两组分别进行暴露因素的比较，则可以纳入。按照Cochrane协作网制定的系统评价员手册4.2.6版所描述的文献质量评价标准，对所纳入的研究进行方法学质量评价，包括样本量的计算、随机方案产生方法、分配方案隐蔽、盲法设计、退出/失访报道、基线的可比性及意向性分析等。排除其余现况研究的文献，剔除重复发表、研究质量差、未按照病例对照要求进行设计、数据少或不全的文献。

1.2 病例的选择标准

筛选标准：①RCT(randomized controlled trial，随机对照试验)或者病例对照临床研究；②Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期胃癌；③手术为根治性胃癌手术；④术后给予化疗，将奥沙利铂和5-Fu做为一线化疗药物。

剔除标准：①Ⅰ期胃癌；②术后化疗将奥沙利铂和5-Fu做为二线用药或合并其他化疗药物；③不是近5年内发表的文章。

1.3 检索文献

计算机检索中国学术期刊网(CNKI)全文数据库(2008-2013年)、重庆维普(VIP)中文科技期刊全文数据库(2008-2013年)、万方科技期刊全文数据库(2008-2013年)、PUMBED(2008-2013年)、Springerlink(2008-2013年)、OVID(2008-2013年)、Cochrane library，并对网上学术会议及报刊文献等进行相应的检索，检索词为胃癌、ERCC1、TS、RCT或病例对照研究和化疗，共检索到6篇符合纳入标准的文章。

1.4 确定纳入的文献

文献的筛查和数据的提取由本人独立完成，最后确定5篇文献。

1.5 统计学方法

应用RevMan 5.0 分析软件进行一致性检验，如果各个文献的研究结果之间没有差异则用固定效应模型，若有则用随机效应模型[1]。计算合并OR值及可信限，画出森林图。

2 结果

2.1 文献的描述

纳入的5篇文献[4-8]中,包括成组设计和病例对照文献。关于ERCC1的5篇文献累计病例共610例，累计对照共447例(表1)。关于TS的2篇文献累计病例共610例，累计对照共447例(表2)。

表1 5篇关于ERCC1预测5-Fu和奥沙利铂对胃癌患者化疗疗效的文献

表2 2篇关于TS预测5-Fu和奥沙利铂对胃癌患者化疗疗效的文献

2.2 一致性检验

应用Revman 5.0软件进行一致性检验，χ2=93.75，P<0.00001，表明这5篇文献不同质。采用随机效应模型进行分析，结果合并OR(odds ratio，相对危险度)值为0.74，95%CI为0.58～0.95，不包括1，P<0.0001，说明ERCC1(-)对预测5-Fu和奥沙利铂治疗胃癌患者的疗效有显著性意义，见图1。

图1 纳入文献的森林图

2.3 一致性检验

应用Revman5.0软件进行一致性检验，χ2=0.2，P=0.64，表明这2篇文献同质。采用固定效应模型进行分析，结果合并OR值为7.55，95%CI为4.47～12.76，不包括1，P<0.0001，说明TS(+)对预测5-Fu和奥沙利铂治疗胃癌患者的疗效有显著性意义，见图2。

图2 纳入文献的森林图

3 讨论

胃癌对化疗敏感性差，多药耐药现象严重。根据个体肿瘤的生物学特性选择适当的指标检测，研究其与耐药及预后的关系，有助于合理用药及预后。核苷酸切除修复系统(NER)是人类DNA损伤修复的重要途径，专门修复紫外线、外源性化学物造成的DNA损伤，是移除DNA加合物的最主要过程，该过程的增强是导致肿瘤对铂类药物耐药的主要原因之一。ERCCl是核苷酸切除修复过程中关键核心部件之一，已有多项体外及临床实验证实在卵巢癌及肺癌等肿瘤，ERCCl通过改变肿瘤细胞内platinum一DNA加合物的水平影响铂类的疗效；另一方面，也通过改变基因组的稳定性。使肿瘤细胞的恶性增殖能力发生变化而影响生存时间。胸苷酸合成酶(TS)是嘧啶核苷酸合成的限速酶，它可以催化dUMP甲基化变成dTMP，是DNA生物合成的关键步骤。它不仅是肿瘤生长的重要因子，也是5-Fu发挥细胞毒性作用的目标酶。

本文重点讨论ERCC1和TS如何预测奥沙利铂和5-Fu对胃癌患者化疗疗效。由于Meta分析本质上是1种观察性研究，是对以往发表的论文进行总结分析，由于各种条件的限制，在每一步骤上都有可能产生偏倚，所以对分析结果解释和评价要尤为慎重。

在本次Meta分析共纳入国际和国内公开发表的从2008到现在为止的5文献，均为病例对照研究，且有良好的可比性，应用统一的筛选标准和剔除标准，病例和对照均符合要求。应用Revman5.0软件进行评价分析，结果可靠。但近5年录入文献数目较少，患者之间存在地区差异，可能会导致偏倚的产生，片面的影响结果。

综上所述，本次Meta分析在一定程度上说明了ERCC1和TS在预测5-Fu和奥沙利铂对胃癌患者化疗疗效时，具有显著性意义，且定量描述了强度的大小，揭示了两者之间的关系，虽可能有一些偏倚影响了本次分析，但是同样可以提示人们使用ERCC1和TS可以做为胃癌术后化疗的指标，同时也希望人们可以早期发现，早期治疗，使自己保持一个健康的身体。

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