贝那普利与缬沙坦双重阻断肾素-血管紧张素系统对老年糖尿病肾病疗效的影响

张晋红 章国英

(浙江中医药大学附属第二医院八病区康复科,浙江 杭州 310005)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)最常见的严重微血管并发症，多见于糖尿病病程长、病情较重、长期高血糖以及伴有高血压的患者，已成为导致慢性肾衰竭的重要病因。据欧美统计资料表明，DN已成为终末期肾病(ESRD)的首要原因〔1〕。国内统计资料也发现DN所致ESRD的比例达15%〔2〕。近年有文献报道贝那普利与缬沙坦双重阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)治疗DN取得良好效果〔3〕，但并未见用于老年患者的报道。本研究拟探讨贝那普利与缬沙坦双重阻断RAS系统对老年DN疗效的影响。

1 资料与方法

1.1对象 病例来源于2010年1月至2013年1月我院收治的老年DN患者90例。纳入标准：(1)符合国际公认的1999年WHO 2型糖尿病诊断标准〔4〕，有明确的DM病史，Mogensen分期Ⅳ期，尿白蛋白排泄率(UAER)≥0.5 g/24 h；(2)年龄≥60岁；(3)近3个月内未使用皮质激素、噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或ARB等药物；(4)按时服药，临床资料完整；(5)医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。排除标准：(1)有严重的心肝肾等并发症，或合并其他严重原发性疾病、精神病患者；(2)近1个月内有糖尿病酮症酸中毒以及严重感染者；(3)存在原发性高血压、心力衰竭、泌尿系感染、肾炎等其他引起尿微量白蛋白升高因素者。按随机数字表法分为观察组和对照组，观察组45例，男30例，女15例；年龄60～79〔平均(69.4±3.2)〕岁；DM病程5～22年，平均(16.2±5.0)年；DN病程3～20年，平均(11.2±4.2)年；体重指数(BMI)23.6～31.4 kg/m2，平均(25.1±2.2)kg/m2。对照组45例，男29例，女16例；年龄60～79〔平均(69.4±3.9)〕岁；DM病程5～22年，平均(16.6±4.8)年；DN病程3～21年，平均(11.3±3.9)年；BMI 23.2～31.2 kg/m2，平均(25.0±2.0)kg/m2。两组患者性别、年龄、病程等一般资料均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有患者均给予糖尿病教育，按DM饮食、运动原则，严格控制饮食(优质低蛋白、低盐饮食)，保持稳定的运动量，通过注射胰岛素或口服降糖药使空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(PBG 2 h)<10.0 mmol/L，血压<130/85 mmHg。对照组给予盐酸贝那普利片(北京诺华制药有限公司生产，批号101216)，10 mg/次，1次/d；观察组在此基础上加用缬沙坦胶囊(北京诺华制药有限公司生产，批号101217)80 mg，早餐后口服，1次/d。两组均连服6个月。

1.3观察指标 在治疗前及治疗3个月时采用美国强生公司糖化仪测定FPG、PBG 2 h、糖化血红蛋白(HbA1c)；在上午10点随诊，安静休息10 min，取右上肢坐位，采用标准水银汞柱法测量收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，重复3次取平均值；在清晨采血并留取24 h尿，用放射免疫法测定血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、UAER，取非同日测定2次的平均值。同时记录血钾升高、干咳、血管神经性水肿等不良反应发生情况。随访9个月，以二期透析替代治疗开始为终点计算肾脏生存情况。

2 结 果

2.1两组治疗前后血糖及血压比较 治疗6个月时两组患者FPG、PBG 2 h、HbA1c、SBP、DBP均较治疗前显著下降(P<0.05)，其中FPG、PBG 2 h、HbA1c、SBP两组间同时间点比较无显著性差异(P>0.05)，而DBP观察组治疗6个月时较对照组下降更显著(P<0.05)。见表1。

2.2两组治疗前后肾脏指标比较 治疗6个月时两组BUN、Cr、UAER均较治疗前显著下降(P<0.05)，观察组较对照组下降更为显著(P<0.05)。见表2。

表1 两组治疗前后血糖及血压比较

表2 两组治疗前后肾脏指标比较

2.3两组肾脏生存情况及不良反应比较 治疗后随访9个月，观察组、对照组分别有4例、12例患者转为透析替代治疗，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组出现咳嗽2例，血钾升高2例(退出治疗)，体位性低血压1例(退出治疗)；对照组出现咳嗽1例(退出治疗)，血钾升高1例(退出治疗)，体位性低血压1例；对照组不良反应发生率为6.67%，观察组为11.11%，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

DN是一种渐进发展的疾患，主要表现为肾功能减退、代谢紊乱、水电解质和酸碱平衡失调，最终导致肾衰竭〔5〕。老年人脏器功能衰退，肾小球滤过率逐渐下降，加之多合并高血压、高血脂等疾病，DN在老年患者中更为多见、病死率高。DN发病机制十分复杂，与血糖代谢紊乱、肾血流动力学异常改变、高血压和遗传等多种因素密切相关〔6〕，目前尚未阐明，并无十分理想的治疗方法。近年研究〔2〕表明，RAS中生物活性物质血管紧张素(Ang)Ⅱ与肾脏损害关系最为密切，与肾脏细胞膜上的血管紧张素1型受体(AT1)结合，既能增加肾小球毛细血管内压引起肾小球损伤，又可刺激肾脏细胞分泌细胞因子促进肾小球系膜细胞增生和肥大，是导致肾脏损害的病理基础。可见，RAS 参与了DN的发生、发展全过程，阻断RAS系统延缓慢性肾脏病的进展成为治疗DN的新概念。

贝那普利是ACEI类药物，可阻断AngⅡ介导的一切作用，改善肾小球滤过膜的通透性，显著减少蛋白尿，且可经肾脏和胆道双通道排泄，减轻肾脏负担，保护肾功能；同时，使血浆肾素活性升高，引起外周血管扩张和血管阻力下降，而使血压下降〔7〕。越来越多的证据证实，贝那普利与血浆或组织ACE有较高亲和力，达到98%，能更好地改善内皮功能，保护靶器官〔8〕。但由于存在非ACE途径合成AngⅡ，醛固酮的生成存在逃逸现象，即使长期应用ACEI也可能不会持续降低醛固酮水平，导致肾血管的AT1受体表达上调，无法完全阻断AngⅡ对肾的损害作用〔9〕。缬沙坦是一种特异性AngⅡ受体拮抗剂，对AngⅡ的AT1有高度选择性，可竞争性拮抗而无任何激动作用，能够从受体水平全面阻断AngⅡ的生物学效应，降低出球小动脉阻力，减少蛋白尿排泄，延缓肾小球硬化和肾小管损害，保护肾功能〔10〕。陈刚等〔11〕报道缬沙坦的肾脏保护独立于降压作用之外。

贝那普利可阻断AngⅡ的生成、减少缓激肽降解，缬沙坦可阻断AngⅡ与AT1的结合，两者联合给药具有互补性，具有双重阻断作用。另外，高血压是肾脏损害的独立危险因素〔12〕，两者均具有的降压机制对保护肾脏也具有重要作用。Schjoedt等〔13〕报道，与单独应用ACEI相比，双重阻断8 w可以使尿白蛋白减少37%，使血醛固酮减少28%，肾小球率过滤增加4 ml·min-1·1.73m-2。王成等〔14〕研究表明长期联合治疗双重阻断RAS系统有更强地降低蛋白尿和舒张压的作用，不良反应轻微。笔者将双重阻断用于老年DN患者，结果显示，治疗6个月时尿蛋白的排泄明显减少，血压控制更为理想，延缓了肾脏损伤，对肾功能起到很好的保护作用。值得注意的是，尽管两者不良反应无显著差异，但仍然会导致少部分患者无法耐受而退出，如何提高老年DN患者的耐受性需要进一步的研究；并且，阻断RAS 的时机、疗程、剂量也需进一步研究。

4 参考文献

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3刘会贞，刘 雯，李金荣，等.RAS 双重阻断治疗糖尿病肾病患者的疗效〔J〕.中国老年学杂志，2011；31(11)：1964-6.

4中国糖尿病防治指南编写组.中国糖尿病防治指南〔M〕.北京：北京大学医学出版社，2004：78-80.

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9史燕涛.卡托普利临床应用及进展〔J〕.中国中医药现代远程教育，2009；7(4)：70-1.

10王 敏.缬沙坦对轻、中度高血压的药理作用〔J〕.中国实用医药，2009；7(17)：146-7.

11陈 刚.缬沙坦对降血压和保护肾脏的作用研究〔J〕.中国基层医药，2008；11(5)：776-7.

12于志勇.高血压致肾损害的影响因素与治疗〔J〕.河北医药，2010；5(1)：99-100.

13Schjoedt KJ，Jacobsen P，Rossing K，etal.Dual blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system in diabetic nephropathy：the role of aldosterone〔J〕.Horm Metab Res，2005；37(1)：4-8.

14王 成，娄探奇，唐 骅，等.双重阻断肾素-血管紧张素系统对慢性肾脏疾病血压、蛋白尿和肾功能的影响〔J〕.中华肾脏病杂志，2006；22(7)：398-9.