重组组织型纤溶酶原激活剂治疗合并房颤的急性缺血性脑卒中患者的疗效及安全性

黄银辉 林友榆 卓识途 姚 力 李明媚 许盈盈 杨美丽 李隽静 张碧月 蔡若蔚

(福建医科大学附属第二医院晋江分院，福建 晋江 362000)

房颤是脑卒中的独立危险因素，中国人房颤相关脑卒中的发生率为17.5%〔1〕。欧洲急性脑卒中协作多项研究的汇总分析指明，在重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的脑卒中患者，约1/5有伴随房颤〔2〕。在房颤基础上发生的脑卒中与无房颤患者相比导致严重功能障碍和致死的比例更高〔3,4〕。溶栓是治疗急性缺血性脑卒中唯一有效的方法，rt-PA静脉溶栓治疗发病4.5 h以内急性缺血性脑卒中的安全性和有效性已得到公认，并被多国指南推荐〔5〕。对于发病4.5 h以内的急性缺血性脑卒中患者使用rt-PA静脉溶栓治疗已写入了我国2010年脑血管病防治指南〔6〕。然而，房颤是否对rt-PA溶栓疗效有影响及对于合并房颤的急性缺血性脑卒中患者是否给予rt-PA静脉溶栓治疗目前仍存在争议。一些研究认为合并房颤的急性缺血性脑卒中患者年龄大且血栓陈旧，rt-PA溶栓疗效较差，溶栓会增加出血和死亡的风险，房颤为缺血性脑卒中不良预后的独立预测因素〔7～9〕，也有一些研究认为，房颤对急性缺血性脑卒中rt-PA溶栓治疗疗效无影响，甚至疗效更佳〔10，11〕。目前国内相关文献报道甚少，因此本研究旨在回顾性分析房颤对rt-PA静脉溶栓疗效的影响，明确合并房颤的急性缺血性脑卒中患者rt-PA静脉溶栓的疗效及安全性。

1 资料和方法

1.1研究对象 连续收集2009年2月至2013年1月在福建医科大学附属第二医院、福建医科大学附属第二医院晋江分院神经内科住院且治疗起病4.5 h以内急性缺血性脑卒中给予静脉rt-PA溶栓治疗的患者154例作为研究对象。房颤诊断通过标准的12导联心电图或24 h动态心电图确定。并根据有无合并房颤将患者分为房颤组48例和无房颤组106例。rt-PA静脉溶栓的适应证及禁忌证综合采用2007年美国成人缺血性脑卒中急性期处理指南〔12〕、2008年欧洲协作性急性脑卒中研究(ECASS)Ⅲ制定的标准〔13〕及2010年中国脑血管病防治指南〔6〕。入选标准：急性缺血性脑卒中患者；发病4.5 h以内；经头颅CT排除颅内出血；溶栓治疗开始时脑功能障碍持续存在>30 min；美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)≥4分；患者或家属签署知情同意书。排除标准：发病时间不能确定；在溶栓药物注射前极短时间内症状得到快速改善或症状轻微的脑梗死；头颅CT提示责任病灶区低密度改变者；既往有颅内出血；3个月内有缺血性卒中或心肌梗死史；3个月内有头颅外伤史；起病前48 h应用肝素钠且活化的部分凝血活酶时间(APTT)延长；血小板<100×109/L；收缩压>185 mmHg或舒张压>110 mmHg：血糖<2.7 mmol/L或>22.2 mmol/L；即使头颅CT扫描正常，但症状提示蛛网膜下腔出血；口服抗凝药治疗且国际标准化比值(INR)>1.5；3个月内有外科大手术史或严重外伤史；有增加出血风险的其他疾病。与无房颤组比较，房颤组患者在年龄、既往有高血压病史、既往有TIA或缺血性脑卒中、既往使用华法林史、溶栓前心率均有显著的差异(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者基线临床资料比较

1.2方法 凡符合入选标准的病例，给予rt-PA总量0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余持续滴注60 min。收治的急性缺血性卒中患者均予以登记，并与每月随访1次。

收集的入选者的基本资料：年龄，性别，起病到溶栓治疗时间，血管的危险因素，溶栓前心率，心源性因素所致脑卒中，溶栓前血压，溶栓前使用的药物，在rt-PA静脉溶栓治疗前的NIHSS评分及rt-PA静脉溶栓治疗后90 d的改良的Rankin量表(mRS)评分， 90 d内的症状性颅内出血、颅内出血、死亡、预后良好人数。在rt-PA静脉溶栓前、溶栓24 h后或者临床观察患者卒中症状恶化时进行头颅CT检查等，并完善超声和心脏彩超等相关检查。并根据TOAST分型进行病因分型〔14〕。

安全性指标：记录溶栓后90 d内症状性颅内出血、颅内出血及病死率。颅内出血的发生及严重性是根据欧洲急性卒中研究协会的标准确定的〔15〕。症状性颅内出血是指溶栓后36 h引起NIHSS评分增加大于4分或死亡的颅内出血〔13〕。

疗效指标：溶栓疗效是通过脑卒中发病后第90天改良的mRS评价的。mRS评分0～1分的认为是溶栓预后好，评分2～6分的认为是溶栓预后差〔16〕。

2 结 果

2.1两组溶栓疗效及安全性的比较 两组在90 d内溶栓预后良好率、颅内出血的发生率、症状性颅内出血的发生率及病死率无显著的差异(P>0.05)。见表2。

2.2房颤和症状性颅内出血的关系分析 房颤患者更倾向于老年患者，既往有更多的血管危险因素及更多心脑血管事件。两组患者临床特征的不平衡(即两组间存在许多混杂因素)可能会混淆房颤和症状性颅内出血之间的关系。多因素Logistic结果显示房颤并非是溶栓后症状性颅内出血的危险因素，溶栓前NIHSS评分是溶栓后症状性颅内出血的危险因素。见表3。

2.3房颤和溶栓疗效的关系分析 同样的方法被用来分析房颤和溶栓预后的关系。以溶栓预后(好：90 d mRS 0～1；差：90 d mRS 2～6)为应变量，以表1中的观测的指标为自变量，做多因素Logistic模型，剔除无意义的自变量，筛选影响溶栓预后的因素。结果显示房颤并非是影响rt-PA溶栓疗效的独立因素，溶栓前NIHSS评分、溶栓前血糖、既往无糖尿病病史是影响溶栓预后的独立因素。见表4。

表2 两组之间溶栓疗效及安全性的比较〔n(%)〕

表3 症状性颅内出血危险因素的多因素Logistic回归分析

表4 影响静脉溶栓预后的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

本研究结果显示，房颤组患者往往年龄大、入院时有较快的心率、既往短暂性脑缺血(TIA)或缺血性脑卒中病史、高血压病史、使用华法林抗凝率发生率高，这与Zhang等〔10〕的研究相似，原因上考虑房颤可导致华法林使用率更高、心率较快，易导致心腔中的血栓可反复脱落，且房颤组患者年龄大，故常常合并有更多的血管危险因素及更多心脑血管事件。

本研究表明，房颤并非是影响rt-PA溶栓预后的因素，这与之前的研究〔10，11，17〕相一致。Zhang等〔10〕收97例合并房颤的急性缺血性脑卒中患者，其中53例患者予rt-PA静脉溶栓，44例患者无rt-PA溶栓，溶栓组与非溶栓组在年龄与NIHSS评分上均相匹配，研究结果显示两组的预后良好率为51.6% vs 36.4%，认为合并房颤的急性缺血性脑卒中患者可以从溶栓中获益。Frank等〔17〕通过对3 027例静脉溶栓患者(其中有639合并房颤)90 d的mRS评分对比分析发现，房颤与溶栓预后无关联。因此，本研究认为房颤不影响急性缺血性脑卒中患者rt-PA溶栓的疗效，合并房颤的急性缺血性脑卒中患者也能在rt-PA静脉溶栓获益。

rt-PA静脉溶栓最常见并发症是溶栓后继发出血。本研究也发现房颤并非是症状性颅内出血的危险因素，溶栓前NIHSS评分是溶栓后症状性颅内出血的危险因素，两组在安全性方面均未见明显差别，这与之前文献结果一致〔17〕。因此，本研究认为房颤不增加急性缺血性脑卒中患者rt-PA溶栓的出血风险。

然而，也有一些研究〔7～9〕认为合并房颤的急性缺血性脑卒中rt-PA患者溶栓疗效差，房颤为缺血性脑卒中不良预后的独立预测因子，认为是房颤患者年龄大且血栓陈旧导致的。我们研究发现房颤组患者往往年龄大、入院时有效快的心率、既往TIA或缺血性脑卒中病史、高血压史，因此本研究认为合并房颤急性缺血性脑卒中患者溶栓后预后不良率较高，可能与这些原因有关，而并非是房颤本身所致。

本研究有许多局限：该研究样本取材的区域小，病例数较少。并非所有的病人都做脑血管造影检查，不能正确评估溶栓后阻塞血管再通情况，进一步分析房颤与rt-PA溶栓再通与溶栓后颅内出血发生的关系。本研究是回顾性病例对照研究。本研究中房颤没有进一步分类进行亚组分析。

综上所述，房颤组较无房颤组相比，在静脉溶栓后90 d预后良好率及90 d内颅内出血、症状性颅内出血、死亡发生率差异均无统计学意义，其对急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓疗效无影响。合并房颤的急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗是安全、有效的。

4 参考文献

1Society of Cardiology， Chinese Medical Association.Retrospective investigation of hospitalized patients with atrial fibrillation in mainland China〔J〕. Chin Med J (Engl)， 2004；117(12):1763-7.

2Saver JL， Smith EE， Fonarow GC，etal. GWTG-stroke steering committee and investigators.The “golden hour” and acute brain ischemia: presenting features and lytic therapy in 30，000 patients arriving within 60 minutes of stroke onset〔J〕.Stroke，2010；41(7):1431-9.

3Savelieva I， Savelieva J， Camm R，etal.Update on atrial fibrillation: part Ⅱ〔J〕. Clin Cardiol， 2008；31(3): 102-8.

4Asberg S， Henriksson KM， Farahmand B，etal.Ischemic stroke and secondary prevention in clinical practice: a cohort study of 14，529 patients in the Swedish Stroke Register〔J〕. Stroke， 2010；41(7):1338-42.

5Hacke W，Donnan G，Fieschi C，etal.Association of outcome with early stroke treatment：pooled analysis of ATLANTIS.ECASS．and NINDS rt-PA stroke trials〔J〕.Lancet，2004；363(9411)：768-74.

6中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南协作组.2010中国急性缺血性卒中诊治指南〔J〕.中华神经科杂志，2010；43(2)：146-54.

7Tu HT， Campbell BC， Christensen S，etal. Echoplanar imaging thrombolytic evaluation trial (EPITHET) Investigators. Pathophysiological determinants of worse stroke outcome in atrial fibrillation〔J〕. Cerebrovasc Dis， 2010；30(4):389-95.

8Sanák D， Herzig R， Král M，etal. Is atrial fibrillation associated with poor outcome after thrombolysis〔J〕?J Neurol，2010；257(6):999-1003.

9Raymond CS， Seet MD，Zhang Y，etal.Relationship between chronic atrial fibrillation and worse outcomes in stroke patients after intravenous thrombolysis〔J〕. Arch Neurol，2011；68(11):1454-8.

10Zhang JB， Ding ZY， Yang Y，etal. Thrombolysis with alteplase for acute ischemic stroke patients with atrial fibrillation〔J〕. Neurol Res， 2010；32(4):353-8.

11Nuno Mendonc MD，David Rodriguez-Luna.Predictors of tissue-type plasminogen activator nonresponders according to location of vessel occlusion〔J〕. Stroke， 2012；43(12):417-21.

12Adams H，Delzoppo G，Alberts M，etal.Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke：a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council，Clinical cardiology council，cardiovascular radiology and intervention council，and the atherosclerotic peripheral vascular disease and quality of care outcomes in research interdisciplinary working groups：the American Academy of Neurology Affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists 〔J〕.Stroke，2007；38(5)：1655-711.

13Hacke W， Kaste M， Bluhmki E，etal. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke〔J〕. N Engl J Med，2008;359(13):1317-29.

14Madden KP， Karanjia PN， Adams HP Jr，etal. Accuracy of initial stroke subtype diagnosis in the TOAST study. Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment〔J〕. Neurology，1995;45(11):1975-9.

15Hacke W， Kaste M， Fieschi C，etal. The European Cooperative Acute Stroke Study(ECASS). Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke〔J〕. JAMA， 1995;274(13):1017-25.

16Bonita R， Beaglehole R. Recovery of motor function after stroke〔J〕. Stroke，1988;19(12):1497-500.

17Frank B， Fulton R， Weimar C，etal.Impact of atrial fibrillation on outcome in thrombolyzed patients with stroke: evidence from the Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA)〔J〕.Stroke，2012;43(7):1872-7.