胃原发性绒毛膜癌的临床特点与治疗

王李杰 白 莉 井方方 苏 丹 张 婷 毛志远 焦顺昌

胃原发性绒毛膜癌的临床特点与治疗

王李杰 白 莉 井方方 苏 丹 张 婷 毛志远 焦顺昌

目的：胃原发性绒毛膜癌（primary gastric choriocarcinoma，PGC）少见，汇总分析国内报道的病例，探讨PGC的临床病理特点及诊治策略。方法：报道本院2例患者，同时以“胃原发性绒毛膜癌”、“胃绒毛膜癌”、“异位绒毛膜癌”为检索词，电子检索中国生物医学期刊文献数据库和中国生物医学文献数据库，总结分析纳入文献的临床资料。结果：纳入14篇文献，结合本院2例患者，共报道PGC患者16例，男性12例，女性4例，发病年龄42～79岁，平均年龄57.69岁；临床表现主要为腹部不适（12例）；11例患者肿瘤标志物检测，HCG-β均升高；13例患者可见器官或淋巴结转移，6例患者可见2个或2个以上器官转移，转移主要器官为肝、胃周淋巴结、肺、脑、腹腔；PGC以溃疡型为主，12例表现为溃疡，伴坏死、出血，4例表现为肿物，病变可发生在胃小弯（5例），胃窦（6例），贲门（2例），胃体（3例）；PGC在组织学上常与多种肿瘤成份共同存在，其中合并腺癌7例，腺、鳞癌2例，腺癌及印戒细胞癌1例，6例为单纯的绒毛膜癌成分；手术切除联合化疗是PGC的主要治疗方法，14例患者经历了手术治疗，7例患者手术后行全身化疗，1例患者行单纯化疗；10例患者进行随访，8例患者在确诊后6个月内死亡。结论：PGC是一种罕见的胃恶性肿瘤，多发于老年男性，临床表现无特异性，HCG-β均升高，病理检查可确诊，早期以手术切除联合化疗为首选，晚期患者以全身化疗为主，预后极差。

胃癌 绒毛膜癌 临床特点 治疗

胃原发性绒毛膜癌（primary gastric choriocarcinoma，PGC）是一种少见的胃恶性肿瘤，目前国内共报道14例，均为个案病例，其临床表现、诊断、治疗和预后缺乏全面系统的报道。本研究全面总结国内期刊发表的相关文献，并结合本院的2例患者，分析我国PGC的临床病理特点及治疗、预后，旨在提高对该疾病的认识及诊治水平。

1 材料与方法

1.1 文献检索

电子检索中国生物医学期刊文献数据库和中国生物医学文献数据库，检索词分别为“胃原发性绒毛膜癌”、“胃绒毛膜癌”、“异位绒毛膜癌”，检索截止时间2013年3月31日。根据检索结果，进入中国医院知识仓库期刊全文数据库、维普生物医学期刊全文数据库、万方全文数据库等获取全文，并追踪所得研究的参考文献，进一步获取文献资料。

1.2 病例报道

病例1：男，55岁，2012年4月5日在本院查体，胃镜检查示：胃体见一巨大溃疡性肿物，考虑胃癌，进展期；病理示：胃体低分化鳞癌，Her-2（+++）；PET-CT：胃癌，肝内多发转移，胃小弯侧、腹膜后淋巴结转移。2012年4月9日因并发症在本院急诊行近端胃大部切除术。术后病理：胃体溃疡型低分化鳞状细胞癌，肿物大小15 cm×8 cm×1.5 cm，侵及胃壁全层，伴坏死、出血，细胞体积大，核分裂像多见，肿瘤间质血管丰富，上下切缘未见癌组织，胃小弯淋巴结见转移癌（10/20）；免疫组织化学示：Her-1（+），Her-2（++），FISH检测未见扩增，Ki-67（+＞75%），VEGF（+++），Top-Ⅱα（+50～75%）。术后肺部CT示：双肺多发转移。5月24日行第1周期XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）方案化疗；第2周期方案调整为贝伐珠单抗+FOLFOX（奥沙利铂+氟脲嘧啶+亚叶酸钙），评价为疾病进展（progress of disease，PD）。7月5日行经导管DSA下超选择性肝段动脉分支、双侧膈下动脉化疗。因血清人绒毛膜促性腺激素-β（human chorionic gonadotrop-β，HCG-β）33 911 U/L，经北京多家医院病理会诊，确诊为胃原发性绒癌伴腺癌、鳞癌，HCG（+），Her-2（+++）。7月20日行EMA-CO（依托泊苷+放线菌素D+甲氨蝶呤+长春新碱+环磷酰胺）方案化疗3个周期，评价为PD；9月17日调整为“三枪”方案（依托泊苷+放线菌素D+氟脲嘧啶+亚叶酸钙）化疗1周期，评价为PD。10月22日调整方案为曲妥珠单抗+索拉非尼。10月24日脑CT示：脑多发转移。患者于术后7个月死亡。

病例2：女，50岁，患者2012年1月咳嗽，肺部CT示：双肺多发结节，考虑转移；腹部CT示：胃癌，腹腔及肝多发转移瘤（图1）；胃镜示：胃体与胃窦交界处见巨大溃疡；病理示：胃体低分化腺癌。1月11日行DCF（多西他赛+顺铂+氟脲嘧啶）方案化疗2个周期，评价部分缓解（partial response，PR）。2月23日继续DCF化疗2个周期，评价PR。4月13日继续DCF化疗2个周期，评价PD。7月20日调整方案EOX（奥沙利铂+表柔比星）化疗1个周期，评价PD。9月5日行肝脏TACE治疗。12月6日腹部CT示：肝脏病灶较前增大。行肝脏占位穿刺活检，病理：胃原发性绒毛膜癌，AFP（+），HCG（+），血HCG-β 114 168.00 U/L（0～5 U/L）。12月30日行尼妥珠单抗静脉化疗+肝脏TACE治疗，评价为PD。2013年1月13日行贝伐珠单抗+伊立替康化疗2个周期，评价未PD。患者于2013年3月死亡，确诊后生存14个月。

1.3 质量评估与数据提取

对检索到的每一篇文献进行统一纳入，纳入的文献全文阅读，摘录文献中患者的性别、年龄、症状、实验室检查、影像检查、病理、治疗过程、并发症、随访等信息，建立资料数据库。

1.4 统计学分析

计量资料以均数表示，计数资料以百分率表示；组间率的比较采用Fisher精确概率检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点

文献检索共发现14篇文献，均为个案病例报道，结合本院2例患者，共报道PGC患者16例，其中男性12例，女性4例，男女比例为3∶1，发病年龄42～79岁，平均年龄57.69岁，中位年龄57岁。PGC患者以消化道症状为主，首发症状为腹痛者12例（12/16），其中1例合并黑便，吞咽困难、厌食、咳嗽、体检就诊各1例，结果见表1。部分患者报道了肿瘤标志物的检测，主要检测指标为血清HCG-β升高8例、AFP升高3例、CEA升高1例、CA-125升高3例、尿HCG 3例。

2.2 治疗

手术切除联合化疗是PGC的主要治疗方法，根据肿瘤部位和分期采取不同的手术方式。14例患者经历了手术治疗，行胃根治性切除者8例，2例患者行胃姑息性切除，2例患者行胃肿瘤切除联合肝转移灶切除，2例患者行剖腹探查。7例患者手术后行全身化疗，1例患者行单纯化疗，1例患者未经治疗。化疗方案选择不一，多数患者使用了多个治疗方案，包括DCF、EMA/CO、MAC、XELOX、FOLFOX等，靶向药物包括曲妥珠单抗、索拉非尼、贝伐珠单抗。2例肝转移患者行TACE治疗。

2.3 病理特点

PGC以溃疡型为主，12例（12/16）表现为溃疡，表面伴坏死、出血，4例表现为肿物，病变可发生在胃小弯（5例），胃窦（6例），贲门（2例），胃体（3例）。PGC在组织学上常与多种肿瘤成份共同存在，其中合并腺癌7例，腺、鳞癌2例，腺癌及印戒细胞癌1例，6例为单纯的绒毛膜癌成份。癌细胞浸润胃壁全层，绒毛膜癌主要表现为细胞滋养叶细胞、合体滋养叶细胞，无绒毛结构，细胞体积大，多形性，嗜酸性空泡状，核分裂像多见，肿瘤间质血管丰富，多伴坏死、出血。肿瘤多侵犯周围组织，多伴淋巴结转移，淋巴管、血管内可见癌栓。HCG是绒毛膜癌的特异性指标，12例患者行HCG的免疫组化检测，均为强阳性（图2）。

图1 病例2治疗过程中影像学检查Figure 1 Imaging examinations during the treatment of Case 2

2.4 随访

PGC进展快，预后差，10例患者进行随访，8例患者在确诊后6个月内死亡。

表1 国内报道的胃原发性绒毛膜癌病理特点及治疗与预后Table 1 Clinical characteristics,treatment,and prognosis of PGC in China

图2 胃原发性绒毛膜癌伴腺癌肝转移病灶Figure 2 Liver metastases of PGC with adenocarcinoma

3 讨论

胃原发性绒毛膜癌非常罕见，1905年Davidsohn首次报道，迄今日本报道较多，欧美国家鲜有报道，中国国内文献报道16例，均为个案报道。国内报道的16例患者中，男性12例，女性4例，发病年龄42～79岁，平均年龄57.69岁，中位年龄57岁。与国外报道一致，日本的研究显示［15］，PGC好发于老年男性，男女比例为2.3∶1，男性平均年龄62.4岁，女性平均年龄54.8岁。

3.1 PGC临床病理特点

PGC的组织起源与发病机制尚不完全明确。目前存在多种推测［16］，如腹部的异位性索学说，性腺原发绒毛膜癌的延迟转移学说，畸胎瘤学说，胃癌多能干细胞学说。多数学者认为PGC可能起源于胃腺癌细胞的去分化［16］，主要依据是大多数绒毛膜癌中合并腺癌，在共存的腺癌和绒毛膜癌中，可以观察到腺癌向绒毛膜癌转化的各种成份。其次，PGC的发病年龄、性别比例、地域分布等流行病学特点也支持去分化学说。

胃原发性绒毛膜癌大体上以溃疡型为主，病变主要发生于胃小弯、胃窦部，多伴有出血、坏死。PGC易发生周围淋巴结和远处器官的转移，主要为肝、肺、脑、腹腔等。与胎盘绒癌相似，PGC主要由细胞滋养层细胞和合体滋养层细胞组成，少数病例还可见中间型滋养层细胞，肿瘤间质较少，血管丰富，多伴有出血、坏死。大多数绒毛膜癌与多种成份共存，溃疡边缘以低分化腺癌、鳞癌、印戒细胞癌等为主，溃疡中心以绒毛膜癌为主，肿瘤细胞胞浆丰富，呈嗜酸性，核大，多边形，核分裂像多见。免疫组织化学中，绒癌细胞均表达HCG，合并的腺癌成分CEA表达阳性［17］。

3.2 PGC的诊断和治疗

胃原发性绒毛膜癌的诊断较为困难，常出现误诊和漏诊，多数为术后病理诊断或尸检确诊，主要有几方面原因：1）PGC发病率低，国内仅报道16例，国外不足100例，多发生于老年男性，而绒毛膜癌主要发生于年轻女性，这些流行病学特点未能引起临床工作者的足够重视；2）患者主要表现为腹痛、厌食、黑便等消化系统症状，无特异性；3）胃镜检查可发现PGC以溃疡型为主，主要发生于胃小弯，伴有出血、坏死，与常见的胃癌特点相仿；4）绒毛膜癌常与腺癌、鳞癌、印戒细胞癌等成份共存，在肿瘤边缘以腺癌为主，中心以绒毛膜癌为主，因此胃镜检查时难以取到足够的肿瘤成份；5）绒毛膜癌的特异性肿瘤标志物为HCG-β，临床工作中胃癌通常检测CEA、CA125等指标，多发生漏诊。

胃原发性绒毛膜癌病例极少，同时具有胃癌和绒毛膜癌的生物学特点，目前无标准治疗方案。手术切除的作用值得商榷，本研究中胃癌根治性切除的患者未取得良好的预后，多在术后6个月内死亡；姑息性手术的患者多在3个月内死亡。对于早期患者，术后很快发现肝、肺转移，可能与绒毛膜癌易血行转移的特点有关。绒毛膜癌对化疗敏感，原发于胚胎的绒毛膜癌通过大剂量化疗可得到根治，本研究中1例女性患者经单纯化疗，生存期超过1年。国外也报道用5-FU和CDDP方案治疗1例胃原发性绒癌，结果生存54个月［18］。PGC易发生肝转移，且转移灶血供丰富，经肝动脉栓塞化疗（TACE）可作为治疗选择。本院2例患者经TACE治疗后，肝转移灶周围碘油聚集明显，肿瘤控制较好。因此，对于早期患者，根治性胃切除联合术后化疗可能对患者有益；局部晚期患者，先行全身化疗，尽可能杀灭易转移或已血行转移的绒毛膜癌成分，再行根治性手术切除，术后联合放化疗，可能延长患者生存期；晚期肿瘤患者，应以全身化疗主，肝转移患者可根据肝内病灶血供状况选择经肝动脉介入栓塞治疗。

化疗方案的选择需要探讨。已报道的化疗方案［4-5、7、13、15］包括绒毛膜癌常用方案 EAP、EMA/CO、BEP、VIP、MAC，以及胃癌常用方案mFOLFOX、XELOX、DCF、FOLFIRI、S-1/CDDP、5Fu/CDDP、Capecitabine、EP等，治疗效果无法评价，目前尚无Ⅱ/Ⅲ期临床试验或推荐的治疗方案。HCG是绒毛膜癌的特异性肿瘤标志物，对其诊断、预后有指导意义，而且与体内绒毛膜癌的负荷成正相关，定期监测HCG对化疗方案选择非常重要，病例1患者血清HCG随治疗及疗效而呈HCG曲线变化。胃原发性绒毛膜癌多合并腺癌、鳞癌等成份，二者的化疗方案不完全相同，结合PGC的临床病理特点，对于早期患者的术后辅助治疗，绒毛膜癌方案和胃癌方案均可，建议选择不良反应较小的方案；对于局部晚期的患者，建议选择绒毛膜癌方案，尽可能缓解肿瘤负荷和杀灭血液中的肿瘤成分，争取根治性手术；对于晚期肿瘤患者，建议首选绒毛膜癌方案，根据治疗效果及HCG状态调整方案，病情缓解后可选用不良反应较小的方案维持治疗。

靶向治疗鲜见报道，可根据肿瘤的分子生物学特点，积极寻找特异性靶点，合理选用靶向药物。To-GA试验证实Trastuzumab可延长Her-2高表达胃癌患者的生存期，Her-2高表达的PGC患者也可以尝试。胃绒癌肝转移灶富血供的特点为抗血管靶向药物的应用奠定理论基础。

3.3 PGC的预后

本病进展迅速，预后很差，66.7%的患者在确诊后12个月内死亡。日本一项53例患者的病例回顾性分析认为［15］，PGC的预后可能与性别、年龄、浸润深度、肿瘤大小、组织学成分、淋巴结转移、肝转移、是否化疗等因素相关，其中是否根治性手术、肝转移、是否化疗与总生存期相关。

1 Li XZ,Shi FJ,Wang CS,et al.Primary choriocarcinoma of the esophageal and stomach：a case report and review of the literature[J].Chin Clin Oncol,2001,6(4)：363-364.［李祥周,石凤娟,王春淑,等.食管和胃双原发性绒毛膜癌1例报告及文献分析[J].临床肿瘤学杂志,2001,6(4)：363-364.］

2 Zhao JY,Li DF.Primary gastric choriocarcinoma：a case report[J].Acad J four mili medi univ,1986,7(2)：148-149.［赵建业,李德芳.胃绒毛膜上皮癌一例[J].第四军医大学学报,1986,7(2)：148-149.］

3 Huang WB,Chen JY,Shi QL,et al.Primary gastric choriocarcinoma：a case report[J].J Diag Pathol,2006,13(4)：307-308.［黄文斌,陈洁宇,石群立,等.胃原发性绒毛膜癌1例[J].诊断病理学杂志,2006,13(4)：307-308.］

4 Lu ZD,Qiao JH.Primary gastric choriocarcinoma：a case report and and literature review[J].J Diag Pathol,1998,5(3)：146-148.［卢志达,乔建华.胃原发性绒毛膜癌1例报告及文献复习[J].诊断病理学杂志,1998,5(3)：146-148.］

5 Shao XG.Primary gastric choriocarcinoma：a case report[J].Chin J of Clin Oncol and Reha,1995,2(4)：61-61.［邵小根.胃原发性绒毛膜上皮癌 1例[J].中国肿瘤临床与康复,1995,2(4)：61-61.］

6 Yang XY.A case of primary gastric choriocarcinoma[J].Chin medi J,1994,74(3)：149-149.［杨兴元.胃原发性绒毛膜上皮癌一例[J].中华医学杂志,1994,74(3)：149-149.］

7 Wang ML.A case of primary gastric choriocarcinoma after 30 years from delivery[J].Acad J nanjing medi univ,1995,15(2)：278-278.［王美莲.足月产后30年胃绒癌一例报告[J].南京医科大学学报,1995,15(2)：278-278.］

8 Zhao N,Zhan YZ.Primary gastric choriocarcinoma：a case report[J].Prac J andPharm,2009,26(7)：77-78.［赵楠,赵元珍.原发性胃绒毛膜癌1例[J].实用医药杂志,2009,26(7)：77-78.］

9 Chen H,Jiang BJ,Xu YG,et al.Primary gastric choriocarcinoma：a case report[J].J Surg Concepts Pract,2003,8(5)：432-432.［陈宏,姜波健,徐屹歌,等.原发性胃绒毛膜癌1例报告[J].外科理论与实践,2003,8(5)：432-432.］

10 Chen ZW,Xu YX,Zhuang PH.Clinical pathological analysis of primary gastric choriocarcinoma[J].J Clin Exp Pathol,1998,14(1)：58-60.［陈忠伟,许越香,庄鸿培.原发性胃绒毛膜癌临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志,1998,14(1)：58-60.］

11 Lv HZ,Zhou XT,Huang T,et al.Primary gastric choriocarcinoma：a case report[J].Chin J Gen Surg,2005,20(3)：139-139.［吕会增,周秀田,黄 韬,等.原发性胃绒毛膜上皮癌一例[J].中华普通外科杂志,2005,20(3)：139-139.］

12 Li XG,Jiang H,Dong YG.A case of gastric adenocarcinoma with choriocarcinoma differentiation[J].Chin J Pathol,1998,27(1)：72-72.［李新功,姜 辉,董艳光.胃腺癌伴绒毛膜癌分化一例[J].中华病理学杂志,1998,27(1)：72-72.］

13 Guo RJ,Wu N,Huang HX.Primary gastric choriocarcinoma：a case report[J].Acad J Qiqi medi colle,2005,26(11)：46-46.［郭仁杰,吴宁,黄汉兴.胃原发性绒毛膜癌1例[J].齐齐哈尔医学院学报2005,26：46-46.］

14 Lu D,Gao SJ,Xu YQ.Primary gastric choriocarcinoma：a case report[J].Chin J Clin Oncol,2011,28(23)：1434-1434.［路丹,高树建,徐玉清.原发性胃绒毛膜癌1例[J].中国肿瘤临床,2011,28(23)：1434-1434.］

15 Takahashi K,Tsukamoto S,Saito K,et al.Complete response to multidisciplinary therapy in a patient with primary gastricchoriocarcinoma[J].World J Gast,2013,19(31)：5187-5194.

16 Waseda Y,Komai Y,Yano A,et al.Pathological complete response and two-year disease-free survival in a primary gastric choriocarcinoma patient with advanced liver metastases treated with germ cell tumor-based chemotherapy：a case report[J].Jpn J Clin Oncol,2012,42(12)：1197-1201.

17 Unverdı H,Savaş B,Ensarı A,et al.Unusual tumor：primary gastric choriocarcinoma[J].Turk J Gast,2011,22(4)：437-439.

18 Eom BW,Jung SY,Yoon H,et al.Gastric choriocarcinoma admixed with an alpha-fetoprotein-producing adenocarcinoma and separated adenocarcinoma[J].World J Gast,2009,15(40)：5106-5108.

（2013-06-03收稿）

（2013-11-25修回）

Analysis of the clinical characteristics and treatment of primary gastric choriocarcinoma

Lijie WANG,Li BAI,Fangfang JING,Dan SU,Ting ZHANG,Zhiyuan MAO,Shunchang JIAO

Li BAI;E-mail address:baili0795@yahoo.com
Department of Oncology,Chinese PLAGeneral Hospital PLAMedical School,Beijing 100853,China.

Objective:Primary gastric choriocarcinoma(PGC)is a rare tumor.This study aimed to analyze cases reported in Chinese and two cases in our hospital.This study was also conducted to investigate the clinical characteristics and treatment of PGC.Methods:The Chinese Medical Current Contents and China Biology Medicine database was retrieved with the following terms:primary gastric choriocarcinoma,stomach choriocarcinoma,and ectopic choriocarcinoma.The clinical data in published literature were retrospectively analyzed.Two cases from our hospital were also retrospectively analyzed.Results:A total of 16 patients with PGC(14 case studies and 2 cases from our hospital)were included in this study.The average age of the patients was 57.69 years(ranging from 42 years to 79 years).Among the 16 patients,4 were females and 12 were males.The main clinical manifestation was abdominal discomfort(12/16).Laboratory and imaging tests were non-specific,but HCG-β in all of the patients increased(11/11).Organ or lymph node metastasis was found in 13 patients,including 6 cases in which two or more organs showed metastasis.These organs were primarily the liver,the stomach lymph nodes,the lungs,the brain,and the abdominal cavity.Pathological examination results showed that 12 of the 16 cases displayed ulcers with necrosis and hemorrhage.The four remaining cases manifested lesions.Lesions may occur in the stomach lesser curvature(5 cases),stomach sinus(6 cases),cardiac(2 cases),and gastric body(3 cases).The histological components of PGC co-existed with other factors,such as adenocarcinoma(7 cases),adenocarcinoma and squamous(2 cases),adenocarcinoma and a signet ring cell(1 case),or pure choriocarcinoma(6 cases).Surgery combined with chemotherapy was the main treatment.A total of 14 patients underwent surgical operations.Among these patients seven underwent chemotherapy after surgery and one underwent chemotherapy.Among the 10 patients who were followed up,8 died within six months after diagnosis.Conclusion:PGC is a rare stomach cancer with poor prognosis and primarily affects older men.No characteristic clinical manifestations were observed,but HCG-β as a specific serum tumor biomarker increased in all of the affected patients.Histological components co-existed with other stomach cancers.Surgical excision combined with chemotherapy was the preferred treatment in early stages,and systemic chemotherapy was the recommended treatment in advanced stages.

gastric cancer,choriocarcinoma,clinical characteristic,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.20130871

中国人民解放军总医院肿瘤科（北京市100853）

白莉 baili0795@yahoo.com

（本文编辑：杨红欣）

王李杰 博士，主要研究方向为消化系统肿瘤的基础与临床研究。

E-mail：lijie820623@sina.com